Eksperimentalno zdravilo za ALS kaže pri nekaterih bolnikih okrevanje brez primere

Eksperimentalno zdravilo za ALS kaže pri nekaterih bolnikih okrevanje brez primere

Ko se nevrolog in znanstvenik iz Columbie Neil Shreider pogovarja s svojimi bolniki z ALS, ki se javijo za eksperimentalne terapije, je neomajno iskren. "Pacienti me vedno sprašujejo: "Kaj lahko iz tega iztržim?" pravi Shreider. In v večini kliničnih preskušanj vedno trdim, da lahko upočasnimo bolezen ali morda celo ustavimo napredovanje."

Zato je bilo veliko presenečenje, ko so nekatere bolnike zdravili z eksperimentalno terapijo z zdravilom A, ki je bila rezultat Shreiderjevih raziskovalnih prizadevanj.

Pri testiranju novih zdravil za ALS ne pričakujemo kliničnega izboljšanja. Kar smo videli pri enem bolniku, je resnično funkcionalno okrevanje brez primere. To je presenetljivo in globoko motivirajoče za nas, raziskovalno skupnost ALS, pa tudi za skupnost bolnikov z ALS. “

Neil Shreider, nevrolog in znanstvenik s Columbie

Izjemne zgodbe o uspehu

Podatki 12 bolnikov, zdravljenih z novo terapijo za redko obliko ALS, ki jo povzroča genetska mutacija v genurazburjenje-so bili predstavljeni v seriji primerov, ki jih je na spletu objavil ShreiderLancet.

Čeprav te genske mutacije predstavljajo le 1 % do 2 % primerov ALS, povzročajo nekatere najbolj agresivne oblike ALS, ki se začnejo pri mladostnikih in mladih odraslih. Pri bolnikih s temi mutacijami se toksični proteini FUS kopičijo v motoričnih nevronih, nadzorujejo pacientove mišice in sčasoma ubijejo nevrone.

Dva bolnika v objavljeni seriji primerov sta imela izjemen odziv na eksperimentalno terapijo, ulefnersen (prej znan kot Jacifusen), ki ga je razvil Shreider v sodelovanju z Ionis Pharmaceuticals.

Mlada ženska, ki je prejemala injekcije terapije od konca leta 2020, je ponovno pridobila sposobnost hoditi brez pomoči in dihati brez uporabe ventilatorja, oboje je bilo prej izgubljeno zaradi ALS. S to boleznijo živi dlje kot kateri koli drug znani bolnik s to juvenilno obliko Fusa.

Drugi bolnik, moški v svojih srednjih 30-ih, je bil ob začetku zdravljenja brez simptomov, vendar so testi električne aktivnosti v njegovih mišicah pokazali, da se bodo simptomi verjetno kmalu pojavili. V treh letih neprekinjenega zdravljenja s poskusnim zdravilom moški še ni razvil nobenih simptomov FUS-ALS, nenormalna električna aktivnost v njegovih mišicah pa se je izboljšala.

Na splošno so bolniki v seriji po šestih mesecih zdravljenja doživeli do 83-odstotno zmanjšanje beljakovine, imenovane nevrofilamentna svetloba, biomarkerja poškodbe živcev.

"Ti odgovori kažejo, da če posredujemo dovolj zgodaj in sledimo pravi tarči ob pravem času, je mogoče ne le upočasniti napredovanje bolezni, temveč tudi obrniti nekatere funkcionalne izgube," pravi Shreider. "Je tudi čudovit primer natančne medicine in terapevtskega razvoja, ki temelji na znanosti in razumevanju biologije bolezni."

Čeprav večina drugih simptomatskih bolnikov v seriji ni preživela svoje agresivne bolezni, je Shineider dejal: "Zdi se, da je nekaterim koristilo zdravljenje. Napredovanje njihove bolezni se je upočasnilo in zaradi tega so živeli dlje."

Serija primerov je tudi pokazala, da je bilo zdravilo varno in dobro prenašano, brez resnih neželenih učinkov, povezanih z zdravilom.

Potem ko je videl rezultate pri prvem od teh bolnikov, se je Ionis Pharmaceuticals zavezal, da bo sponzoriral globalno klinično preskušanje zdravila, ki ga je vodil Shreider in je zdaj v teku.

"Zdaj nestrpno pričakujemo te rezultate, za katere upamo, da bodo pripeljali do odobritve Ulefnersena," je dejal Shreider.

Zgodba za Ulefnersenom

Razvoj ulefnersena se je začel kot prizadevanje za pomoč enemu bolniku in se je razvil v obsežno klinično preskušanje, ki bi lahko pomagalo številnim bolnikom s to agresivno obliko ALS.

Shreider je terapijo prvič preizkusil pred šestimi leti na pacientu iz Iowe, Jaci Hermstad, katerega enojajčni dvojček je umrl zaradi bolezni pred leti. Shreider je sodeloval z Ionis Pharmaceuticals pri razvoju zdravila, ki ni bilo nikoli preizkušeno na ljudeh in bi lahko upočasnilo napredovanje Jacijevih simptomov.

Imel je dober razlog, da je verjel, da bi zdravilo lahko delovalo. Le nekaj let prej je njegova raziskava na miših pokazala, da mutacije FUS povzročijo, da celice proizvajajo beljakovine, ki so strupene za motorične nevrone. Rezultati kažejo, da lahko zmanjšanje ravni toksičnih proteinov FUS prepreči ali upočasni pojav in napredovanje ALS.

Shreider je verjel, da je zdravilo lahko močan način za zmanjšanje beljakovin FUS. Zdravilo je del nastajajočega in zelo obetavnega razreda, ki uporablja kratke dele DNK, imenovane protismiselni oligonukleotidi ali ASOS, za utišanje specifičnih genov in zaustavitev proizvodnje proteinov, ki jih kodirajo.

Ulefnersen je zasnovan za utišanje gena FUS in zmanjšanje proizvodnje toksičnih in normalnih proteinov FUS. »Ker smo tudi ugotovili, da zreli nevroni prenašajo zmanjšanje normalne beljakovine FUS, so naše študije zagotovile utemeljitev za zdravljenje bolnikov s FUS-ALS s tem zdravilom,« pravi Shreider.

Leta 2019 je Shreider prosil FDA za dovoljenje za dajanje zdravila Ulefnersen Jaci prek programa razširjenega dostopa, ki se včasih imenuje "sočutna uporaba".

Od takrat je bilo vsaj 25 bolnikov zdravljenih z ulefnersenom (prvotno Jacifusen za Jaci Hermstad) v programih razširjenega dostopa, vključno z ducatom bolnikov, opisanih v članku Lancet.

Viri: