Experimentellt ALS-läkemedel visar oöverträffad återhämtning hos vissa patienter

Experimentellt ALS-läkemedel visar oöverträffad återhämtning hos vissa patienter

När Columbia-neurologen och vetenskapsmannen Neil Shreider talar till sina ALS-patienter som kommer fram för experimentella terapier, är han orubbligt ärlig. "Patienter frågar mig alltid,"Vad kan jag hoppas få ut av det här? säger Shreider. Och jag säger alltid i de flesta kliniska prövningar att vi kan bromsa sjukdomen eller kanske till och med stoppa utvecklingen."

Så det kom som en stor överraskning när några av patienterna behandlades med en experimentell Drug A-terapi som resulterade från Shreiders forskningsinsatser.

När vi testar nya läkemedel för ALS förväntar vi oss ingen klinisk förbättring. Vad vi har sett hos en patient är en verkligt oöverträffad funktionell återhämtning. Det är överraskande och djupt motiverande för oss, ALS-forskarsamhället, men också samhället av ALS-patienter. "

Neil Shreider, neurolog och Columbia-forskare

Anmärkningsvärda framgångshistorier

Data från 12 patienter som behandlats med den nya behandlingen för en sällsynt form av ALS orsakad av en genetisk mutation i en genVäsen-presenterades i en fallserie publicerad online av ShreiderLancet.

Även om dessa genmutationer endast står för 1 % till 2 % av ALS-fallen, orsakar de några av de mest aggressiva formerna av ALS som börjar hos ungdomar och unga vuxna. Hos patienter med dessa mutationer ackumuleras giftiga FUS-proteiner i motorneuronerna, kontrollerar patientens muskler och dödar så småningom neuronerna.

Två av patienterna i den publicerade fallserien hade ett anmärkningsvärt svar på den experimentella terapin, ulefnersen (tidigare känd som Jacifusen), utvecklad av Shreider i samarbete med Ionis Pharmaceuticals.

En ung kvinna som har fått injektioner av behandlingen sedan slutet av 2020 återfick förmågan att gå utan hjälp och andas utan att använda en ventilator, båda tidigare förlorade till ALS. Hon har levt med denna sjukdom längre än någon annan känd patient med denna juvenila form av Fus.

Den andra patienten, en man i mitten av 30-årsåldern, var asymtomatisk när behandlingen började, men tester av elektrisk aktivitet i hans muskler visade att symtom sannolikt skulle uppstå snart. Under tre års kontinuerlig behandling med det experimentella läkemedlet har mannen ännu inte utvecklat några symtom på FUS-ALS, och den onormala elektriska aktiviteten i hans muskler har förbättrats.

Totalt sett upplevde patienter i serien upp till 83 % minskningar av ett protein som kallas neurofilament light, en biomarkör för nervskador, efter sex månaders behandling.

"Dessa svar visar att om vi ingriper tillräckligt tidigt och strävar efter rätt mål vid rätt tidpunkt, är det möjligt att inte bara bromsa utvecklingen av sjukdomen utan också vända några av de funktionella förlusterna", säger Shreider. "Det är också ett underbart exempel på precisionsmedicin och terapeutisk utveckling baserad på vetenskap och en förståelse för sjukdomens biologi."

Även om de flesta av de andra symtomatiska patienterna i serien inte överlevde sin aggressiva sjukdom, sa Shineider: "Vissa verkade dra nytta av behandlingen. Utvecklingen av deras sjukdom avtog och de levde längre liv som ett resultat."

Fallserien visade också att läkemedlet var säkert och väl tolererat, utan några allvarliga biverkningar relaterade till läkemedlet.

Efter att ha sett resultat från den första av dessa patienter åtog sig Ionis Pharmaceuticals att sponsra en global klinisk prövning av läkemedlet, ledd av Shreider och nu på gång.

"Nu väntar vi med spänning på dessa resultat, som vi hoppas ska leda till godkännandet av Ulefnersen," sa Shreider.

Historien bakom Ulefnersen

Utvecklingen av ulefnersen började som ett försök att hjälpa en enda patient och har utvecklats till en fullskalig klinisk prövning som kan hjälpa många patienter med denna aggressiva form av ALS.

Shreider testade först terapin för sex år sedan på en Iowa-patient, Jaci Hermstad, vars enäggstvilling hade dött av sjukdomen flera år tidigare. Shreider arbetade med Ionis Pharmaceuticals för att utveckla ett läkemedel, som aldrig testats på människor, som kunde bromsa utvecklingen av Jacis symtom.

Han hade goda skäl att tro att drogen kunde fungera. Bara några år tidigare visade hans forskning på möss att FUS-mutationerna får celler att producera proteiner som är giftiga för motorneuroner. Resultaten tyder på att minskade nivåer av toxiska FUS-proteiner kan förhindra eller fördröja uppkomsten och progressionen av ALS.

Shreider trodde att läkemedlet kunde vara ett kraftfullt sätt att minska FUS-proteiner. Läkemedlet är en del av en framväxande och mycket lovande klass som använder korta bitar av DNA som kallas antisensoligonukleotider, eller ASOS, för att tysta specifika gener och stoppa produktionen av proteinerna de kodar för.

Ulefnersen är designad för att tysta FUS-genen och minska produktionen av toxiska och normala FUS-proteiner. "Eftersom vi också fann att mogna neuroner tolererar en minskning av normalt FUS-protein, gav våra studier skälen för att behandla FUS-ALS-patienter med detta läkemedel", säger Shreider.

2019 bad Shreider FDA om tillåtelse att administrera Ulefnersen Jaci genom det utökade åtkomstprogrammet, ibland kallat "compassionate use".

Sedan dess har minst 25 patienter behandlats med ulefnersen (ursprungligen Jacifusen för Jaci Hermstad) i utökade tillgångsprogram, inklusive de dussin patienter som beskrivs i Lancet-artikeln.

Källor: