Генетично модифицираните кожни присадки помагат за заздравяването на хронични рани при пациенти с булозна епидермолиза

Генетично модифицираните кожни присадки помагат за заздравяването на хронични рани при пациенти с булозна епидермолиза

Кожни присадки, генетично модифицирани от собствените клетки на пациента, могат да лекуват упорити рани при хора с изключително болезнено дерматологично заболяване, показа клинично изпитване, ръководено от Stanford Medicine. Трансплантатите лекуват тежка дистрофична булозна епидермолиза, или EB, генетично заболяване, при което кожата е толкова крехка, че най-малкото докосване може да причини мехури и рани, което в крайна сметка води до големи, отворени лезии, които никога не зарастват и са изключително болезнени.

Клинично изпитване от фаза 3 показа, че пациентите с ЕБ са имали значително по-добро заздравяване, по-малко болка и по-малко сърбеж от рани, третирани с генетично модифицирани присадки, в сравнение с кожни рани, които не са присадени. Резултатите ще бъдат публикувани на 23 юниЛанцетът. Кожните присадки бяха одобрени като EB терапия от Американската администрация по храните и лекарствата на 29 април.

„Използвайки нашата нова техника за генна терапия, ние успешно лекувахме най-трудните до свещени рани, които обикновено бяха и най-болезнени за тези пациенти“, каза водещият автор на изследването Жан Танг, доктор по медицина, професор по дерматология, който лекува деца с ЕБ в детската болница Lucile Packard. „Това е сбъдната мечта за всички учени, лекари, медицински сестри и пациенти, участващи в дългия и труден изследователски процес.“

Двадесетгодишната Шарлот Браун от Бирмингам, Алабама, изпитва много по-малко болка от EB, отколкото преди, когато влезе в изпитанието Фаза 3 през 2021 г. Тя дори може да се задържи на работата, която обича.

„Честно казано, променя живота“, каза Браун. „Чувствам се много по-добре.“

Браун е един от 11 пациенти, участвали в проучването, повечето от които са получили новото лечение на множество места по кожата си.

Новите кожни присадки са част от по-големи усилия за подобряване на възможностите за лечение на пациенти с ЕБ. Друго лечение, гел за генна терапия, който може да се прилага върху кожата, е достъпно за пациенти с ЕБ от 2023 г. Гелът помага за предотвратяване и заздравяване на по-малки рани, но пациентите все още се нуждаят от ефективен начин за лечение на по-големи, по-упорити рани. Кожните присадки отговарят на изискванията и като продукт на повече от две десетилетия Станфордски медицински изследвания, разработката кара Танг и нейните сътрудници да бъдат „супер развълнувани“.

„Кой би си помислил, че експеримент в лаборатория в Станфорд ще доведе до персонализирана терапия за пациенти с ЕБ?“ каза тя. „Сега има много надежда.“

Започвайки в началото на 2000-те, изследователски екипи в Stanford Medicine проведоха серия от проучвания, показващи, че коригиран ген може да бъде конструиран в кожни клетки, че инженерните кожни присадки работят в миши модел на заболяването и че присадките са безопасни и ефективни за хора с ЕБ. След това лечението беше лицензирано от Abeona Therapeutics Inc. в Станфордския университет, който ще произвежда трансплантации за пациенти. Трансплантациите ще бъдат налични в пет болници в цялата страна, включително детската болница Lucile Packard Stanford.

Кожа крехка като крилца на пеперуда

Тежката дистрофична булозна епидермолиза е много рядка и засяга един на 500 000 души. Тези с болестта имат дефект в гена за колаген VII, протеин, който обикновено държи кожата заедно.

„Колаген VII е като телбод, който прикрепя горния слой към долния слой на кожата ви“, каза Танг. Без тази молекулярна „основа“ слоевете от кожни слоеве се разделят в отговор на леко триене, дори леко докосване. Това причинява рани, които могат да продължат с години, както и силна болка и сърбеж.

Тези деца са увити почти от главата до петите в превръзки за рани, за да предпазят деликатната си кожа. Те са известни като деца пеперуди, защото кожата им е крехка като крилца на пеперуда. “

Jean Tang, MD, PhD, водещ автор

Раните са податливи на инфекция и дори къпането е болезнено. В течение на живота си пациентите с ЕБ са изложени на висок риск от рак на кожата поради постоянните неподходящи рани и възпаления.

Други части на тялото също са засегнати, тъй като колаген VII помага за задържането на слоевете на храносмилателния тракт и очите заедно, но кожните проблеми са най-трудният аспект на заболяването.

Две десетилетия Станфордски медицински изследвания

През 2003 г. Paul Khavari, MD, PhD, Карл Дж. Херцог, професор по дерматология в Медицинския факултет, и Zurab Siprashvili, PhD, старши учен, разработиха безопасен и ефективен начин за генетично инженерство на Eb кожни клетки с коригиран ген. Екипът показа, че получената кожа може да се развие в малки петна от функциониращ колаген VII и безопасно да се присади върху мишки. Тази работа доведе до изпитвания на Stanford Medicine през следващите две десетилетия за разработване на кожни присадки за генна терапия за хора, включително клинично изпитване фаза 1, ръководено от д-р Алфред Лейн, сега почетен професор по дерматология, и д-р Питър Маринкович, доцент по дерматология, което показа ранни признаци на безопасност и ефективност на Griffen и ефективността на дръжките, а през 2016 г. показа.

За да направи кожни присадки, които се отглеждат индивидуално за всеки пациент, лекарят взема малка биопсия от ненаранената кожа на пациента. Биопсията се отвежда в лаборатория, където се използва ретровирус за въвеждане на коригирана версия на гена на колаген VII.Col7aiкъм кожните клетки. Генетично модифицираните клетки се отглеждат в листове кожа, всеки с размерите на кредитна карта. Подготовката на трансплантатите отнема около 25 дни, след което пластичен хирург зашива генетично модифицираната кожа върху рана. Пациентите остават в болницата около седмица, преди да се върнат у дома. Тъй като всеки трансплантант се създава от собствената кожа на пациента, лечението осигурява здрава кожа, която съответства на собствените имунни маркери на пациента и предотвратява отхвърлянето на трансплантантите.

Проучването фаза 3 включва 11 пациенти с рецесивен дистрофичен ЕБ, всички от които са на възраст най-малко 6 години. Проучването сравнява двойки рани на подобни места на едно и също лице. Всеки пациент може да причини множество чифтове рани; В крайна сметка проучването включва 43 двойки рани.

След прилагането на присадките, изследователският екип наблюдава заздравяването на рани, болката и сърбежа на редовни интервали в продължение на шест месеца. На 24-та седмица след трансплантацията 81% от третираните рани са зараснали поне наполовина, в сравнение с 16% от контролните рани. В същото време 65% от третираните рани са били поне три четвърти излекувани в сравнение със 7% от контролните рани, а 16% от третираните рани са били напълно излекувани в сравнение с нито една от контролните рани. Освен това, докладите на пациентите за болка, сърбеж и образуване на мехури в присадените области са били по-добри от контролните рани, тъй като са се подобрили повече от изходното ниво.

Кожните присадки са били безопасни и нежеланите реакции, които пациентите са имали при лечението, не са били сериозни, съобщава проучването. Двама пациенти имаха болка по време на процедурата по трансплантация, един имаше мускулни спазми и един имаше сърбеж. Всички тези проблеми със сигурност са решени. Някои пациенти са имали лека или умерена инфекция в рани, третирани с кожни присадки.

По-добър живот за пациентите

Браун се присъедини към изпитанието Фаза 3 през 2021 г., докато беше още в гимназията. Тя описва усещането от EB рани, които не са били лекувани с кожни присадки, като „все едно да си изгорен през цялото време, почти като да си потопен в лава“.

Трансплантациите, които тя получи в клиничното изпитване, помогнаха за излекуването на няколко големи отворени рани на бедрото, бедрото, корема и гърба. Сега раните остават основно или напълно затворени.

„Вече не ме боли толкова много“, каза Браун. „Не трябва да нося толкова много бинтове, така че се чувствам много по-лек физически.“

Браун каза на Танг, че се чувства комфортно, че вече няма рани, които трябва да бъдат покрити с дебели превръзки, че носи рокля с роклята и че има увереността да присъства на бала в гимназията.

И двете родители на Браун са медицински сестри, а един от дядовците й е учен. Сега, когато нейният EB изисква по-малко внимание, тя се присъедини към семейната традиция да работи в сфера, свързана със здравето, с работа, която обича: тя е фармацевтичен техник.

„Никога не съм си представяла това“, каза тя.

Трансплантациите също са получили възторжени отзиви от други участници в проучването.

„Други пациенти ми казаха каква част от живота и вниманието им са били фокусирани върху тези болезнени рани“, каза Танг. „Да ги нямаш е много освобождаващо.“

Изследователският екип проследява пациентите в клиничното изпитване до 15 години, за да наблюдава продължаващия успех на трансплантациите. Изследователите се надяват, че присадките ще намалят дългосрочния риск от инфекции и рак на кожата в областите, където са приложени.

„Важно е пациентите да знаят: това може да ви даде шанс“, каза Браун. „Ако се страхувате, че не можете да правите неща, това ще ви помогне да живеете нормален живот или ще ви даде по-добро качество на живот, отколкото сте имали преди.“

Танг е развълнуван да види как терапиите помагат, когато станат достъпни за много млади пациенти.

„Надявам се, че ако тези пациенти бъдат диагностицирани като бебета и започнат гел за генна терапия, те може да не развият големи рани“, каза Танг. "Но ако геловете не работят и раната се разшири, терапията с присаждане на кожа е правилното лечение. Надявам се, жизнената дъга на тяхното заболяване ще бъде променена с по-малко страдание."

Проучването фаза 3 е финансирано от Abeona Therapeutics Inc.

Учени от VA Palo Alto Health Care System, University of Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. и University of Colorado Anschutz Medical Campus допринесоха за изследването.

източници: