UC-Forscher eröffnen klinische Phase-2-Studie, um eine neue Kombinationsbehandlung für Glioblastome zu testen

Ein multidisziplinäres Team von Forschern des University of Cincinnati Cancer Center hat eine klinische Phase-2-Studie eröffnet, um eine neue Kombinationsbehandlung für Glioblastome (GBM), die tödlichste Form von Hirntumoren, zu testen.

Das Team unter der Leitung von Pankaj Desai, PhD, und Trisha Wise-Draper, MD, PhD von der UC, wurde vom Dr. Ralph and Marian Falk Medical Research Trust mit einem Catalyst Research Award ausgezeichnet, um die Studie voranzutreiben.

Studienhintergrund

GBMs sind in frühen Stadien schwer zu diagnostizieren und sind aggressive Hirntumoren, die symptomatisch werden, sobald der Tumor beträchtlich ist. Zu den aktuellen Behandlungsmethoden gehören eine sofortige Operation, um so viel Tumor wie möglich sicher zu entfernen, Bestrahlung und Chemotherapie, aber der Tumor tritt häufig wieder auf oder wird resistent gegen Behandlungen. Der durchschnittliche Patient überlebt nicht mehr als 15 Monate nach der Diagnose.

Bei der medikamentösen Behandlung von GBM kommt eine zusätzliche Herausforderung hinzu: die Blut-Hirn-Schranke, die nur bestimmte Verbindungen aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften ins Gehirn lässt.

Das Forschungsteam konzentriert sich auf den Einsatz eines Medikaments namens Letrozol, das seit mehr als 20 Jahren zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird. Das Medikament zielt auf ein Enzym namens Aromatase ab, das in den Brustkrebszellen vorhanden ist und das Wachstum der Zellen unterstützt.

Frühe Untersuchungen in Desais Labor ergaben, dass Aromatase in Gehirntumorzellen vorhanden ist, was Letrozol zu einer potenziellen neuen Behandlung für GBM macht.

Ergebnisse der Phase 0/1-Studie

Um Letrozol aus Desais Labor an die Patientenbetten zu bringen, arbeitete er mit Wise-Draper sowie Neuroonkologen und Neurochirurgen im Brain Tumor Center der UC zusammen, um eine klinische Phase-0/1-Studie zu starten.

„Im akademischen Umfeld sind wir sehr gut darin, molekulare Forschung zu betreiben, die unser Verständnis des Krankheitsmechanismus und die präklinische Charakterisierung von Wirksamkeit, Sicherheit und anderen Aspekten der Arzneimittelentwicklungsforschung verbessert“, sagte Desai, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaften und Direktor des Graduiertenprogramms für Arzneimittelentwicklung am James L. Winkle College of Pharmacy der UC. „Aber man kann dies nicht in eine klinische Studie umsetzen, ohne einen Experten für klinische Phase-1-Studien wie Dr. Wise-Draper und die Experten am Brain Tumor Center.“

Die Forscher veröffentlichten die Ergebnisse der Phase-0/1-Studie am 26. März in Clinical Cancer Research, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.

Letrozol war bis zur höchsten Dosis sicher und in der Phase-0/1-Studie gab es keine Sicherheitsbedenken. Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass es sicher war und dass wir aufgrund der präklinischen Arbeit von Dr. Desai die unserer Meinung nach wirksame Dosis erreichen konnten.“

Trisha Wise-Draper, MD, PhD, Abteilungsleiterin für Medizinische Onkologie und Professorin in der Abteilung für Hämatologie/Onkologie am College of Medicine der UC

Das Forschungsteam sammelte Tumorgewebe von Patienten, die an der Phase-0/1-Studie teilnahmen, und stellte fest, dass Letrozol die Blut-Hirn-Schranke passierte, als es die Proben in Desais Labor analysierte.

„Wir können kategorisch zeigen, dass das Medikament beim Menschen den Gehirntumor tatsächlich in Konzentrationen durchdringt und erreicht, von denen wir glauben, dass sie wahrscheinlich am wirksamsten sind“, sagte Desai.

Studiendesign der Phase 2

Da es sich bei GBM um aggressive und komplizierte Tumoren handelt, werden neue wirksame Behandlungen laut Desai höchstwahrscheinlich Kombinationen von Arzneimitteln anstelle eines einzelnen Arzneimittels sein.

In der Phase-2-Studie erhalten Patienten Letrozol in Kombination mit einem Chemotherapeutikum namens Temozolomid, das bereits als GBM-Behandlung zugelassen ist. Desai sagte, präklinische Forschung in seinem Labor und Beiträge von Mitarbeitern des Brain Tumor Center, darunter der Neuroonkologe und ehemalige UC-Fakultätsmitglied Soma Sengupta, legten nahe, dass diese Kombinationsbehandlung wirksamer sein könnte als Letrozol allein.

Insgesamt 19 Patienten mit rezidivierendem GBM, die für eine weitere Operation nicht mehr in Frage kommen, werden in die erste Phase der Studie aufgenommen. Die Ergebnisse dieser Studie werden als Leitfaden für die Gestaltung zukünftiger größerer Phase-2-Studien dienen.

Das Team geht davon aus, dass die Rekrutierung innerhalb von zwei Jahren abgeschlossen sein wird, und zwei Patienten wurden bereits rekrutiert.

Zusammenarbeit und finanzielle Unterstützung

Wise-Draper und Desai arbeiten seit fast 15 Jahren an verschiedenen Forschungsprojekten zusammen und sagten, dass dieses Projekt ohne das vielfältige Fachwissen, das jedes Teammitglied mitbringt, nicht vorankommen würde.

„Ich denke, die Zusammenarbeit mit multidisziplinären Teams ist entscheidend, um über das Fachwissen und alle Komponenten zu verfügen, die Sie benötigen, einschließlich Fachwissen in den Bereichen Biostatistik, Pharmakokinetik, klinische Grundlagenforschung und Neuroonkologie“, sagte Wise-Draper. „Die Zukunft aller Wissenschaft ist Teamwissenschaft. Niemand kann mehr wirklich alles alleine machen, weil wir alle zu spezialisiert sind.“

„Nur akademische Zentren mit integrierter wissenschaftlicher und klinischer Expertise sind in der Lage, ihre Moleküle von der Forschungsbank in klinische Studien zu überführen“, fügte Desai hinzu. „Es erfordert viel Beharrlichkeit, Höhen und Tiefen, Höhen und Tiefen bei der Finanzierung, aber wir wurden von einem sehr starken Team von Menschen unterstützt. Es ist eine Reise, die eine Weile gedauert hat und von einer Reihe von Menschen viel harte Arbeit erfordert.“ , und wir befinden uns in einer sehr aufregenden Phase.

Frühphasenunterstützung für die präklinischen und klinischen Studien wurde vom UC Brain Tumor Center bereitgestellt, wo Forscher der UC-Colleges für Medizin, Pharmazie, Ingenieurwesen und Angewandte Wissenschaften und des Cincinnati Children’s Hospital bei der Hirntumorforschung zusammenarbeiten.

Das Brain Tumor Center der UC leistete direkte Unterstützung für den Abschluss der Phase-0/1-Studie und einiger der korrelativen mechanistischen Studien, die während der Phase-2-Studien fortgesetzt werden, und zwar mit Mitteln, die im Rahmen der jährlichen Spendenaktion „Walk Ahead for a Brain Tumor Discoveries“ gesammelt wurden.

Der Falk Catalyst Award stellt eine Anschubfinanzierung in Höhe von bis zu 350.000 US-Dollar zur Unterstützung translationaler Forschungsprojekte bereit, die laut den Forschern für die Eröffnung der neuen Studie von entscheidender Bedeutung war.

„Oft sind die Mittel für die Entwicklung erster klinischer Studien im Vergleich zu vielen anderen Studien im Frühstadium, die man durchführen kann, etwas begrenzt“, sagte Desai. „Diese Lücke wird also durch Stiftungen wie den Falk Medical Research Trust geschlossen, und das ist wirklich sehr hilfreich und spielt eine entscheidende Rolle bei der Beschleunigung der klinischen Entwicklung.“

„Es wäre nicht möglich, wenn wir nicht die Mittel hätten, um diese Kombination Patienten zugänglich zu machen, die dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigen“, sagte Wise-Draper.

Während die klinische Studie voranschreitet, arbeitet das Team auch zusammen, um andere Medikamente zu finden, die mit Letrozol zur Behandlung von GBM kombiniert werden können. Die Finanzierung erfolgt durch einen Zuschuss der National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Höhe von 1,19 Millionen US-Dollar. Das Team bereitet bereits einen Vorschlag für größere bestätigende Phase-2-Studien vor und erweitert die Möglichkeiten für hochmoderne klinische Studien zu Hirntumoren in Cincinnati.

Desai sagte, dass die laufende Forschung zusätzliche Zusammenarbeit von Experten umfasst, darunter David Plas, PhD, Biplab DasGupta, PhD, und Tim Phoenix, PhD (Molekular-/Krebsbiologie); Gary Gudelsky, PhD (Neuropharmakologie); Rekha Chaudhary, MD, und Lalanthica Yogendran, MD (Neuroonkologie); Mario Medvedovic, PhD (Bioinformatik und Genomik); und Shesh Rai, PhD (Biostatistik). Auch viele Doktoranden, Postdoktoranden und das Personal zur Unterstützung klinischer Studien leisten wichtige Unterstützung für das Projekt.

Quellen: