Geneticky modifikované kožní štěpy pomáhají při hojení chronických ran u pacientů s epidermolysis bullosa

Geneticky modifikované kožní štěpy pomáhají při hojení chronických ran u pacientů s epidermolysis bullosa

Kožní štěpy geneticky upravené z vlastních buněk pacienta mohou léčit přetrvávající rány u lidí s extrémně bolestivou dermatologickou poruchou, ukázala klinická studie vedená Stanfordskou medicínou. Transplantace léčí těžkou dystrofickou epidermolysis bullosa neboli EB, genetickou poruchu, při které je kůže tak křehká, že sebemenší dotyk může způsobit puchýře a vředy, což nakonec vede k velkým, otevřeným lézím, které se nikdy nezahojí a jsou nesmírně bolestivé.

Klinická studie fáze 3 prokázala, že pacienti s EB zaznamenali výrazně lepší hojení, menší bolest a menší svědění z ran ošetřených geneticky modifikovanými štěpy ve srovnání s kožními ranami, které nebyly transplantovány. Výsledky budou zveřejněny 23. červnaLancet. Kožní štěpy byly schváleny jako EB terapie americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv 29. dubna.

"Pomocí naší nové techniky genové terapie jsme úspěšně léčili nejtěžší až posvátné rány, které byly pro tyto pacienty také obvykle nejbolestivější," řekl vedoucí autor studie Jean Tang, MD, profesor dermatologie, který léčí děti s EB v dětské nemocnici Lucile Packard. "Je to splněný sen všech vědců, lékařů, zdravotních sester a pacientů, kteří jsou zapojeni do dlouhého a obtížného výzkumného procesu."

Dvacetiletá Charlotte Brown z Birminghamu v Alabamě pociťuje mnohem méně bolesti ze své EB než předtím, když v roce 2021 vstoupila do fáze 3 zkoušky. Dokáže dokonce vydržet v práci, kterou miluje.

"Upřímně, mění život," řekl Brown. "Cítím se mnohem lépe."

Brown je jedním z 11 pacientů, kteří se zúčastnili studie, přičemž většina z nich dostala novou léčbu na více místech na kůži.

Nové kožní štěpy jsou součástí většího úsilí o zlepšení možností léčby pacientů s EB. Další léčba, gel pro genovou terapii, který lze aplikovat na kůži, je pacientům s EB k dispozici od roku 2023. Gel pomáhá předcházet a hojit menší rány, ale pacienti stále potřebují účinný způsob léčby větších, trvalejších ran. Kožní štěpy se hodí a jako produkt více než dvou desetiletí Stanfordského lékařského výzkumu je vývoj Tang a její spolupracovníky „super nadšený“.

"Kdo by si pomyslel, že experiment ve Stanfordské laboratoři povede k personalizované terapii pro pacienty s EB?" řekla. "Teď je velká naděje."

Počínaje začátkem roku 2000 provedly výzkumné týmy ve Stanford Medicine sérii studií, které prokázaly, že opravený gen by mohl být zabudován do kožních buněk, že upravené kožní štěpy fungují na myším modelu onemocnění a že štěpy jsou bezpečné a účinné pro lidi s EB. Léčba byla poté licencována společností Abeona Therapeutics Inc. na Stanfordské univerzitě, která bude produkovat transplantáty pro pacienty. Transplantace budou dostupné v pěti nemocnicích po celé zemi, včetně Lucile Packard Children’s Hospital Stanford.

Kůže křehká jako motýlí křídla

Těžká dystrofická epidermolysis bullosa je velmi vzácná a postihuje jednoho z 500 000 lidí. Pacienti s tímto onemocněním mají defekt v genu pro kolagen VII, protein, který normálně drží kůži pohromadě.

"Kolagen VII je jako svorka, která připevňuje horní vrstvu ke spodní vrstvě vaší pokožky," řekl Tang. Bez tohoto molekulárního „základu“ se vrstvy kožních vrstev oddělují v reakci na lehké tření, dokonce i na lehký dotek. To způsobuje vředy, které mohou trvat roky, stejně jako extrémní bolest a svědění.

Tyto děti jsou zabaleny téměř od hlavy k patě do obvazů na rány, aby chránily jejich jemnou pokožku. Jsou známé jako motýlí děti, protože jejich kůže je křehká jako motýlí křídla. “

Jean Tang, MD, PhD, hlavní autor

Rány jsou náchylné k infekci a dokonce i koupání je bolestivé. V průběhu svého života jsou pacienti s EB vystaveni vysokému riziku rakoviny kůže kvůli neustálým nevhodným ranám a zánětům.

Postiženy jsou i jiné části těla, protože kolagen VII pomáhá držet vrstvy trávicího traktu a očí pohromadě, ale kožní problémy jsou nejtěžším aspektem nemoci.

Dvě desetiletí Stanfordského lékařského výzkumu

V roce 2003 Paul Khavari, MD, PhD, profesor dermatologie Carl J. Herzog na lékařské fakultě, a Zurab Siprashvili, PhD, vedoucí vědecký pracovník, vyvinuli bezpečný a účinný způsob genetického inženýrství Eb kožních buněk s opraveným genem. Tým ukázal, že z výsledné kůže lze vyrůst malé skvrny fungujícího kolagenu VII a bezpečně naroubovat na myši. Tato práce vedla v následujících dvou desetiletích ke zkouškám ve Stanfordské medicíně, které vyvíjely kožní štěpy pro genovou terapii pro lidi, včetně klinické studie Fáze 1, kterou vedl Alfred Lane, MD, nyní emeritní profesor dermatologie, a Peter Marinkovich, MD, docent dermatologie, která vykazovala rané známky bezpečnosti a účinnosti Griffen a účinnost rukojetí a v roce 2016 se prokázala.

K výrobě kožních štěpů, které se pěstují individuálně pro každého pacienta, lékař odebere malou biopsii pacientovy neporaněné kůže. Biopsie se odebere do laboratoře, kde se pomocí retroviru zavede opravená verze genu pro kolagen VII.Col7aido kožních buněk. Z geneticky modifikovaných buněk se vypěstují vrstvy kůže, každá o velikosti kreditní karty. Příprava transplantátů trvá přibližně 25 dní, poté plastický chirurg přišije geneticky upravenou kůži na ránu. Pacienti zůstávají v nemocnici asi týden, než se vrátí domů. Protože každý transplantát je vytvořen z pacientovy vlastní kůže, léčba poskytuje zdravou kůži, která odpovídá pacientovým imunitním markerům a zabraňuje odmítnutí transplantátu.

Studie fáze 3 zahrnovala 11 pacientů s recesivní dystrofickou EB, z nichž všichni byli ve věku alespoň 6 let. Studie porovnávala páry ran na podobných místech u stejné osoby. Každý pacient mohl přispívat více páry ran; Studie nakonec zahrnovala 43 párů ran.

Po aplikaci štěpů výzkumný tým sledoval hojení ran, bolest a svědění v pravidelných intervalech po dobu šesti měsíců. 24 týdnů po transplantaci bylo 81 % ošetřených ran alespoň z poloviny zhojeno, ve srovnání s 16 % kontrolních ran. Přitom 65 % ošetřených ran bylo zhojeno alespoň ze tří čtvrtin ve srovnání se 7 % kontrolních ran a 16 % ošetřených ran bylo zcela zhojeno ve srovnání s žádnou z kontrolních ran. Kromě toho hlášení pacientů o bolesti, svědění a puchýřkách v oblastech s štěpem byly lepší než u kontrolních ran, protože se oproti výchozímu stavu zlepšily více.

Kožní štěpy byly bezpečné a nežádoucí účinky, které pacienti při léčbě zaznamenali, nebyly závažné, uvádí studie. Dva pacienti měli bolesti při transplantaci, jeden měl svalové křeče a jeden svědění. Všechny tyto problémy byly jistě vyřešeny. Někteří pacienti měli mírnou nebo středně závažnou infekci v ranách léčených kožními štěpy.

Lepší život pro pacienty

Brown se připojil k fázi 3 zkušebního období v roce 2021, když byla ještě na střední škole. Pocit z EB ran, které nebyly ošetřeny kožními štěpy, popisuje jako „jako když se člověk neustále pálí, skoro jako když se ponoří do lávy“.

Transplantace, které obdržela v klinické studii, jí pomohly vyléčit několik velkých otevřených ran na stehně, kyčli, břiše a zádech. Rány nyní zůstávají převážně nebo zcela uzavřené.

"Už mě tolik nebolí," řekl Brown. "Nemusím nosit tolik obvazů, takže se fyzicky cítím mnohem lehčí."

Brown řekla Tangovi, že se cítí pohodlně, když už nemá rány, které je třeba překrývat hustými obvazy, nosí k šatům šaty a má sebevědomí na to, aby se mohla zúčastnit maturitní ples.

Brownovi rodiče jsou oba zdravotní sestry a jeden z jejích dědů je vědec. Nyní, když její EB vyžaduje méně jejího zaměření, připojila se k rodinné tradici práce v oboru souvisejícím se zdravím s prací, kterou miluje: je farmaceutická technička.

"Nikdy jsem si to nepředstavovala," řekla.

Transplantace také získaly nadšené recenze od ostatních účastníků studie.

"Jiní pacienti mi řekli, jak velká část jejich života a pozornosti byla zaměřena na tyto bolestivé rány," řekl Tang. "Nemít je je velmi osvobozující."

Výzkumný tým sleduje pacienty v klinických studiích po dobu až 15 let, aby sledoval pokračující úspěch transplantací. Vědci doufají, že štěpy sníží dlouhodobé riziko infekcí a rakoviny kůže v oblastech, kde jsou aplikovány.

"Je důležité dát pacientům vědět: To vám může dát šanci," řekl Brown. "Pokud se bojíte, že nemůžete dělat věci, pomůže vám to žít normální život nebo vám poskytne lepší kvalitu života, než jste měli dříve."

Tang je nadšený, když vidí, jak terapie pomáhají, když jsou dostupné velmi mladým pacientům.

"Doufám, že pokud budou tito pacienti diagnostikováni jako kojenci a začnou s gelem pro genovou terapii, nemusí se u nich objevit velké rány," řekl Tang. "Pokud ale gely nefungují a rána se rozšíří, je terapie kožním štěpem tou správnou léčbou. Životní oblouk jejich nemoci bude, doufám, upraven s menším utrpením."

Studie fáze 3 byla financována společností Abeona Therapeutics Inc.

Na výzkumu přispěli vědci z VA Palo Alto Health Care System, University of Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. a University of Colorado Anschutz Medical Campus.

Zdroje: