Genetisk modificerede hudtransplantater hjælper med at hele kroniske sår hos patienter med epidermolysis bullosa

Genetisk modificerede hudtransplantater hjælper med at hele kroniske sår hos patienter med epidermolysis bullosa

Hudtransplantater gensplejset fra en patients egne celler kan helbrede vedvarende sår hos mennesker med en ekstremt smertefuld dermatologisk lidelse, har et Stanford Medicine-ledet klinisk forsøg vist. Transplantationerne behandler svær dystrofisk epidermolysis bullosa, eller EB, en genetisk lidelse, hvor huden er så skrøbelig, at den mindste berøring kan forårsage vabler og sår, hvilket i sidste ende fører til store, åbne læsioner, som aldrig heler og er uhyre smertefulde.

Et fase 3 klinisk forsøg viste, at EB-patienter oplevede signifikant bedre heling, mindre smerte og mindre kløe fra sår behandlet med de genetisk modificerede transplantater sammenlignet med hudsår, der ikke var transplanteret. Resultaterne offentliggøres den 23. juniThe Lancet. Hudtransplantationerne blev godkendt som EB-terapi af U.S. Food and Drug Administration den 29. april.

"Ved at bruge vores nye genterapiteknik har vi med succes behandlet de hårdeste til hellige sår, som også typisk var de mest smertefulde for disse patienter," siger studieleder Jean Tang, MD, professor i dermatologi, der behandler børn med EB på Lucile Packard Children's Hospital. "Det er en drøm, der går i opfyldelse for alle de videnskabsmænd, læger, sygeplejersker og patienter, der er involveret i den lange og vanskelige forskningsproces."

20-årige Charlotte Brown fra Birmingham, Alabama, oplever meget mindre smerter fra sin EB end før, da hun gik ind i fase 3-studiet i 2021. Hun kan endda holde fast i et job, hun elsker.

"Det er ærligt talt livsændrende," sagde Brown. "Jeg har det så meget bedre."

Brown er en af ​​11 patienter, der deltog i undersøgelsen, hvoraf de fleste modtog den nye behandling flere steder på deres hud.

De nye hudtransplantater er en del af en større indsats for at forbedre behandlingsmulighederne for EB-patienter. En anden behandling, en genterapigel, der kan påføres huden, har været tilgængelig for EB-patienter siden 2023. Gelen hjælper med at forebygge og hele mindre sår, men patienterne har stadig brug for en effektiv måde at behandle større, mere vedvarende sår på. Hudtransplantationer passer til regningen, og som et produkt af mere end to årtiers Stanford Medicine Research har udviklingen Tang og hendes samarbejdspartnere "super begejstrede."

"Hvem ville have troet, at et eksperiment i et Stanford-laboratorium ville føre til personlig terapi for EB-patienter?" sagde hun. "Nu er der meget håb."

Fra begyndelsen af ​​2000'erne gennemførte forskerhold ved Stanford Medicine en række undersøgelser, der viste, at et korrigeret gen kunne manipuleres til hudceller, at de konstruerede hudtransplantater virker i en musemodel af sygdommen, og at transplantaterne er sikre og effektive for mennesker med EB. Behandlingen blev derefter licenseret af Abeona Therapeutics Inc. ved Stanford University, som vil producere transplantationer til patienter. Transplantationerne vil være tilgængelige på fem hospitaler over hele landet, herunder Lucile Packard Children's Hospital Stanford.

Hud så skrøbelig som sommerfuglevinger

Alvorlig dystrofisk epidermolysis bullosa er meget sjælden og rammer én ud af 500.000 mennesker. Dem med sygdommen har en defekt i genet for kollagen VII, et protein, der normalt holder huden sammen.

"Collagen VII er som en hæfteklammer, der fastgør det øverste lag til det nederste lag af din hud," sagde Tang. Uden denne molekylære "hæfteklamme" adskilles lagene af hudlag som reaktion på let friktion, selv en let berøring. Dette forårsager sår, der kan vare i årevis, samt ekstrem smerte og kløe.

Disse børn er pakket næsten top til tå i sårforbindinger for at beskytte deres sarte hud. De er kendt som sommerfuglebørn, fordi deres hud er lige så skrøbelig som sommerfuglevinger. “

Jean Tang, MD, PhD, hovedforfatter

Sårene er modtagelige for infektion, og selv badning er smertefuldt. I løbet af deres levetid er EB-patienter i høj risiko for hudkræft på grund af de konstante uhensigtsmæssige sår og betændelse.

Andre dele af kroppen er også påvirket, da kollagen VII hjælper med at holde lag af fordøjelseskanalen og øjnene sammen, men hudproblemerne er det sværeste aspekt af sygdommen.

To årtiers Stanford Medicine Research

I 2003 udviklede Paul Khavari, MD, PhD, Carl J. Herzog-professoren i dermatologi ved School of Medicine, og Zurab Siprashvili, PhD, seniorforsker, en sikker og effektiv måde at gensplejse Eb-hudceller med et korrigeret gen. Holdet viste, at den resulterende hud kunne dyrkes til små pletter af fungerende kollagen VII og sikkert podes på mus. Dette arbejde førte til, at Stanford Medicine-forsøg i løbet af de næste to årtier udviklede hudtransplantater til genterapi til mennesker, herunder et klinisk fase 1-forsøg ledet af Alfred Lane, MD, nu professor emeritus i dermatologi, og Peter Marinkovich, MD, lektor i dermatologi, som viste tidlige tegn på sikkerhed og effektivitet i Griffen-håndtaget1 og viste effektivitet i Griffen20-håndtaget16.

For at lave hudtransplantationerne, som dyrkes individuelt til hver patient, indsamler en læge en lille biopsi af patientens uskadede hud. Biopsien tages til et laboratorium, hvor et retrovirus bruges til at introducere en korrigeret version af collagen VII-genet.Col7aitil hudcellerne. De genetisk modificerede celler dyrkes til ark af hud, hver på størrelse med et kreditkort. Forberedelsen af ​​transplantationerne tager cirka 25 dage, hvorefter en plastikkirurg syr den genmodificerede hud på et sår. Patienterne bliver på hospitalet i omkring en uge, før de vender hjem. Fordi hver transplantation er skabt ud fra patientens egen hud, giver behandlingen en sund hud, der matcher patientens egne immunmarkører og forhindrer afstødning af transplantationerne.

Fase 3-studiet omfattede 11 patienter med recessiv dystrofisk EB, som alle var mindst 6 år gamle. Undersøgelsen sammenlignede par af sår på lignende steder på den samme person. Hver patient kunne bidrage med flere par af sår; Undersøgelsen omfattede i sidste ende 43 par sår.

Efter at transplantaterne var påført, overvågede forskerholdet sårheling, smerte og kløe med jævne mellemrum over seks måneder. 24 uger efter transplantationen var 81 % af de behandlede sår mindst halvt helet sammenlignet med 16 % af kontrolsårene. Samtidig var 65 % af behandlede sår mindst tre fjerdedele helet sammenlignet med 7 % af kontrolsår, og 16 % af behandlede sår var fuldstændig helet sammenlignet med ingen af ​​kontrolsårene. Derudover var patienternes rapporter om smerte, kløe og blærer i de transplanterede områder bedre end kontrolsår, da de forbedredes mere fra baseline.

Hudtransplantationerne var sikre, og bivirkninger, som patienter oplevede med behandlingen, var ikke alvorlige, rapporterede undersøgelsen. To patienter havde smerter ved transplantationsproceduren, én havde muskelspasmer og én havde kløe. Alle disse problemer er helt sikkert blevet løst. Nogle patienter havde mild eller moderat infektion i sår behandlet med hudtransplantater.

Et bedre liv for patienterne

Brown deltog i fase 3-forsøget i 2021, mens hun stadig gik i gymnasiet. Hun beskriver følelsen fra EB-sår, der ikke blev behandlet med hudtransplantationerne, som "som at blive brændt hele tiden, næsten som at blive dyppet i lava."

De transplantationer, hun modtog i det kliniske forsøg, hjalp med at hele flere store, åbne sår på hendes lår, hofte, mave og ryg. Sårene forbliver nu hovedsageligt eller helt lukkede.

"Jeg har ikke så meget ondt længere," sagde Brown. "Jeg skal ikke have så mange bandager på, så jeg føler mig meget lettere fysisk."

Brown fortalte Tang, at hun følte sig tryg ved ikke længere at have sår, der skulle dækkes med tykke forbindinger, bære en kjole med kjolen og have selvtilliden til at deltage i hendes gymnasiefest.

Browns forældre er begge sygeplejersker, og en af ​​hendes bedstefædre er videnskabsmand. Nu hvor hendes EB kræver mindre af hendes fokus, har hun tilsluttet sig familietraditionen med at arbejde i et sundhedsrelateret felt med et job, hun elsker: Hun er apotekstekniker.

"Jeg har aldrig forestillet mig det her," sagde hun.

Transplantationerne har også modtaget strålende anmeldelser fra andre undersøgelsesdeltagere.

"Andre patienter har fortalt mig, hvor meget af deres liv og opmærksomhed har været fokuseret på disse smertefulde sår," sagde Tang. "At ikke have dem er meget befriende."

Forskerholdet følger patienter i det kliniske forsøg i op til 15 år for at overvåge transplantationernes fortsatte succes. Forskere håber, at transplantaterne vil reducere den langsigtede risiko for infektioner og hudkræft i de områder, hvor de anvendes.

"Det er vigtigt at lade patienterne vide: Dette kan give dig en chance," sagde Brown. "Hvis du er bange for, at du ikke kan gøre ting, vil det hjælpe dig med at leve et normalt liv eller give dig en bedre livskvalitet, end du har haft før."

Tang er spændt på at se, hvordan terapierne hjælper, når de bliver tilgængelige for meget unge patienter.

"Jeg håber, at hvis disse patienter bliver diagnosticeret som spædbørn og starter genterapigelen, vil de muligvis ikke udvikle store sår," sagde Tang. "Men hvis gelerne ikke virker, og et sår udvider sig, er hudtransplantationsterapi den rigtige behandling. Livsbuen for deres sygdom vil, håber jeg, blive ændret med mindre lidelse."

Fase 3-studiet blev finansieret af Abeona Therapeutics Inc.

Forskere fra VA Palo Alto Health Care System, University of Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. og University of Colorado Anschutz Medical Campus bidrog til forskningen.

Kilder: