Τα γενετικά τροποποιημένα δερματικά μοσχεύματα βοηθούν στην επούλωση χρόνιων τραυμάτων σε ασθενείς με φυσαλιδώδη επιδερμόλυση

Τα γενετικά τροποποιημένα δερματικά μοσχεύματα βοηθούν στην επούλωση χρόνιων τραυμάτων σε ασθενείς με φυσαλιδώδη επιδερμόλυση

Τα δερματικά μοσχεύματα που έχουν κατασκευαστεί γενετικά από τα κύτταρα του ίδιου του ασθενούς μπορούν να θεραπεύσουν επίμονες πληγές σε άτομα με εξαιρετικά επώδυνη δερματολογική διαταραχή, έδειξε μια κλινική δοκιμή του Stanford Medicine. Οι μεταμοσχεύσεις αντιμετωπίζουν τη σοβαρή δυστροφική μπουλόζα της επιδερμόλυσης ή EB, μια γενετική διαταραχή στην οποία το δέρμα είναι τόσο εύθραυστο που το παραμικρό άγγιγμα μπορεί να προκαλέσει φουσκάλες και πληγές, οδηγώντας τελικά σε μεγάλες, ανοιχτές βλάβες που δεν επουλώνονται ποτέ και είναι εξαιρετικά επώδυνες.

Μια κλινική δοκιμή Φάσης 3 έδειξε ότι οι ασθενείς με ΕΒ παρουσίασαν σημαντικά καλύτερη επούλωση, λιγότερο πόνο και λιγότερο κνησμό από πληγές που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τα γενετικά τροποποιημένα μοσχεύματα σε σύγκριση με τραύματα δέρματος που δεν είχαν μεταμοσχευθεί. Τα αποτελέσματα θα ανακοινωθούν στις 23 ΙουνίουΤο Lancet. Τα δερματικά μοσχεύματα εγκρίθηκαν ως θεραπεία ΕΒ από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ στις 29 Απριλίου.

«Χρησιμοποιώντας τη νέα μας τεχνική γονιδιακής θεραπείας, αντιμετωπίσαμε με επιτυχία τις πιο σκληρές έως ιερές πληγές, οι οποίες ήταν συνήθως οι πιο επώδυνες για αυτούς τους ασθενείς», δήλωσε ο επικεφαλής της μελέτης Jean Tang, MD, καθηγητής δερματολογίας, που θεραπεύει παιδιά με EB στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο Lucile Packard. «Είναι ένα όνειρο που έγινε πραγματικότητα για όλους τους επιστήμονες, τους γιατρούς, τους νοσηλευτές και τους ασθενείς που εμπλέκονται στη μακρά και δύσκολη ερευνητική διαδικασία».

Η εικοσάχρονη Σάρλοτ Μπράουν από το Μπέρμιγχαμ της Αλαμπάμα, βιώνει πολύ λιγότερο πόνο από το EB της από πριν, όταν μπήκε στη δοκιμή Φάσης 3 το 2021. Μπορεί ακόμη και να κρατήσει μια δουλειά που αγαπά.

«Είναι ειλικρινά, αλλάζει τη ζωή», είπε ο Μπράουν. «Νιώθω πολύ καλύτερα».

Ο Brown είναι ένας από τους 11 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, οι περισσότεροι από τους οποίους έλαβαν τη νέα θεραπεία σε πολλαπλά σημεία στο δέρμα τους.

Τα νέα δερματικά μοσχεύματα αποτελούν μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας για τη βελτίωση των επιλογών θεραπείας για ασθενείς με ΕΒ. Μια άλλη θεραπεία, ένα τζελ γονιδιακής θεραπείας που μπορεί να εφαρμοστεί στο δέρμα, είναι διαθέσιμο σε ασθενείς με ΕΒ από το 2023. Το τζελ βοηθά στην πρόληψη και επούλωση μικρότερων πληγών, αλλά οι ασθενείς εξακολουθούν να χρειάζονται έναν αποτελεσματικό τρόπο για τη θεραπεία μεγαλύτερων, πιο επίμονων πληγών. Τα δερματικά μοσχεύματα ταιριάζουν και ως προϊόν έρευνας για την ιατρική του Stanford για περισσότερες από δύο δεκαετίες, η εξέλιξη έχει την Tang και τους συνεργάτες της «υπερενθουσιασμένους».

«Ποιος θα φανταζόταν ότι ένα πείραμα σε ένα εργαστήριο του Στάνφορντ θα οδηγούσε σε εξατομικευμένη θεραπεία για ασθενείς με EB;» είπε εκείνη. «Τώρα υπάρχουν πολλές ελπίδες».

Από τις αρχές της δεκαετίας του 2000, ερευνητικές ομάδες στο Stanford Medicine διεξήγαγαν μια σειρά μελετών που έδειξαν ότι ένα διορθωμένο γονίδιο θα μπορούσε να κατασκευαστεί σε κύτταρα δέρματος, ότι τα μοσχεύματα δέρματος λειτουργούν σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου και ότι τα μοσχεύματα είναι ασφαλή και αποτελεσματικά για άτομα με ΕΒ. Στη συνέχεια, η θεραπεία αδειοδοτήθηκε από την Abeona Therapeutics Inc. στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ, η οποία θα παράγει μοσχεύματα για ασθενείς. Τα μοσχεύματα θα είναι διαθέσιμα σε πέντε νοσοκομεία σε όλη τη χώρα, συμπεριλαμβανομένου του Lucile Packard Children’s Hospital Stanford.

Δέρμα εύθραυστο σαν φτερά πεταλούδας

Η σοβαρή δυστροφική μπουλόζα της επιδερμόλυσης είναι πολύ σπάνια, επηρεάζοντας ένα στα 500.000 άτομα. Όσοι πάσχουν από τη νόσο έχουν ελάττωμα στο γονίδιο για το κολλαγόνο VII, μια πρωτεΐνη που συνήθως συγκρατεί το δέρμα ενωμένο.

«Το κολλαγόνο VII είναι σαν ένα συρραπτικό που συνδέει το ανώτερο στρώμα στο κάτω στρώμα του δέρματός σας», είπε ο Tang. Χωρίς αυτό το μοριακό «συνδετήρα», τα στρώματα των στρωμάτων του δέρματος διαχωρίζονται ως απόκριση στην ελαφριά τριβή, ακόμη και σε ένα ελαφρύ άγγιγμα. Αυτό προκαλεί πληγές που μπορεί να διαρκέσουν χρόνια, καθώς και έντονο πόνο και φαγούρα.

Αυτά τα παιδιά είναι τυλιγμένα σχεδόν από το κεφάλι μέχρι τα νύχια σε επιδέσμους τραυμάτων για να προστατεύσουν το ευαίσθητο δέρμα τους. Είναι γνωστά ως παιδιά πεταλούδας επειδή το δέρμα τους είναι τόσο εύθραυστο όσο τα φτερά της πεταλούδας. "

Jean Tang, MD, PhD, κύριος συγγραφέας

Οι πληγές είναι επιρρεπείς σε μολύνσεις και ακόμη και το μπάνιο είναι επώδυνο. Κατά τη διάρκεια της ζωής τους, οι ασθενείς με EB διατρέχουν υψηλό κίνδυνο καρκίνου του δέρματος λόγω των συνεχών ακατάλληλων πληγών και φλεγμονών.

Άλλα μέρη του σώματος επηρεάζονται επίσης, καθώς το κολλαγόνο VII βοηθά στη συγκράτηση των στρωμάτων του πεπτικού σωλήνα και των ματιών μαζί, αλλά τα δερματικά προβλήματα είναι η πιο δύσκολη πτυχή της νόσου.

Δύο Δεκαετίες Ιατρικής Έρευνας του Στάνφορντ

Το 2003, ο Paul Khavari, MD, PhD, ο Carl J. Herzog Καθηγητής Δερματολογίας στην Ιατρική Σχολή και ο Zurab Siprashvili, PhD, ανώτερος επιστήμονας, ανέπτυξαν έναν ασφαλή και αποτελεσματικό τρόπο για τη γενετική μηχανική των κυττάρων του δέρματος Eb με ένα διορθωμένο γονίδιο. Η ομάδα έδειξε ότι το δέρμα που προέκυψε θα μπορούσε να αναπτυχθεί σε μικρά κομμάτια λειτουργικού κολλαγόνου VII και να εμβολιαστεί με ασφάλεια σε ποντίκια. Αυτή η εργασία οδήγησε σε δοκιμές Stanford Medicine τις επόμενες δύο δεκαετίες που ανέπτυξαν δερματικά μοσχεύματα για γονιδιακή θεραπεία για ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένης μιας κλινικής δοκιμής Φάσης 1 με επικεφαλής τον Alfred Lane, MD, τώρα ομότιμο καθηγητή δερματολογίας, και τον Peter Marinkovich, MD, αναπληρωτή καθηγητή δερματολογίας, που έδειξε πρώιμα σημάδια της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του χεριού20 στο Griff.

Για να κάνει τα δερματικά μοσχεύματα, τα οποία καλλιεργούνται ξεχωριστά για κάθε ασθενή, ένας γιατρός συλλέγει μια μικρή βιοψία του ατραυματισμένου δέρματος του ασθενούς. Η βιοψία μεταφέρεται σε εργαστήριο όπου χρησιμοποιείται ένας ρετροϊός για την εισαγωγή μιας διορθωμένης εκδοχής του γονιδίου κολλαγόνου VII.Col7aiστα κύτταρα του δέρματος. Τα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα αναπτύσσονται σε φύλλα δέρματος, το καθένα περίπου στο μέγεθος μιας πιστωτικής κάρτας. Η προετοιμασία των μοσχευμάτων διαρκεί περίπου 25 ημέρες, μετά τις οποίες ένας πλαστικός χειρουργός ράβει το γενετικά τροποποιημένο δέρμα σε μια πληγή. Οι ασθενείς παραμένουν στο νοσοκομείο για περίπου μία εβδομάδα πριν επιστρέψουν στο σπίτι τους. Επειδή κάθε μόσχευμα δημιουργείται από το δέρμα του ίδιου του ασθενούς, η θεραπεία παρέχει υγιές δέρμα που ταιριάζει με τους ανοσολογικούς δείκτες του ίδιου του ασθενούς και αποτρέπει την απόρριψη των μοσχευμάτων.

Η μελέτη φάσης 3 περιελάμβανε 11 ασθενείς με υπολειπόμενη δυστροφική ΕΒ, οι οποίοι ήταν όλοι τουλάχιστον 6 ετών. Η μελέτη συνέκρινε ζεύγη τραυμάτων σε παρόμοια σημεία στο ίδιο άτομο. Κάθε ασθενής θα μπορούσε να συνεισφέρει πολλαπλά ζεύγη πληγών. Η μελέτη περιελάμβανε τελικά 43 ζεύγη τραυμάτων.

Μετά την εφαρμογή των μοσχευμάτων, η ερευνητική ομάδα παρακολουθούσε την επούλωση των πληγών, τον πόνο και τον κνησμό σε τακτά χρονικά διαστήματα για έξι μήνες. Στις 24 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση, το 81% των τραυμάτων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία επουλώθηκαν τουλάχιστον κατά το ήμισυ, σε σύγκριση με το 16% των πληγών ελέγχου. Ταυτόχρονα, το 65% των τραυμάτων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία επουλώθηκαν τουλάχιστον τα τρία τέταρτα σε σύγκριση με το 7% των πληγών ελέγχου και το 16% των τραυμάτων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία επουλώθηκαν πλήρως σε σύγκριση με κανένα από τα τραύματα ελέγχου. Επιπλέον, οι αναφορές των ασθενών για πόνο, κνησμό και φουσκάλες στις εμβολιασμένες περιοχές ήταν καλύτερες από τις πληγές ελέγχου, καθώς βελτιώθηκαν περισσότερο από την έναρξη.

Τα δερματικά μοσχεύματα ήταν ασφαλή και οι ανεπιθύμητες ενέργειες που βίωσαν οι ασθενείς με τη θεραπεία δεν ήταν σοβαρές, ανέφερε η μελέτη. Δύο ασθενείς είχαν πόνο με τη διαδικασία της μεταμόσχευσης, ένας είχε μυϊκούς σπασμούς και ένας είχε φαγούρα. Όλα αυτά τα προβλήματα σίγουρα έχουν λυθεί. Μερικοί ασθενείς είχαν ήπια ή μέτρια λοίμωξη σε τραύματα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δερματικά μοσχεύματα.

Μια καλύτερη ζωή για τους ασθενείς

Η Μπράουν εντάχθηκε στη δοκιμή Φάσης 3 το 2021 ενώ ήταν ακόμα στο γυμνάσιο. Περιγράφει το συναίσθημα από τα τραύματα EB που δεν αντιμετωπίστηκαν με τα μοσχεύματα δέρματος ως «σαν να καίγεσαι όλη την ώρα, σχεδόν σαν να βυθίζεσαι στη λάβα».

Τα μοσχεύματα που έλαβε στην κλινική δοκιμή βοήθησαν στην επούλωση πολλών μεγάλων, ανοιχτών πληγών στον μηρό, το ισχίο, την κοιλιά και την πλάτη της. Οι πληγές παραμένουν πλέον κυρίως ή εντελώς κλειστές.

«Δεν πονάω πια τόσο πολύ», είπε ο Μπράουν. «Δεν χρειάζεται να φοράω τόσους επιδέσμους, επομένως νιώθω πολύ πιο ανάλαφρη σωματικά».

Η Μπράουν είπε στην Τανγκ ότι ένιωθε άνετα που δεν είχε πλέον πληγές που έπρεπε να καλυφθούν με χοντρές επιδέσμους, φορώντας ένα φόρεμα με το φόρεμα και ότι είχε την αυτοπεποίθηση να παρακολουθήσει το χορό της στο γυμνάσιο.

Οι γονείς της Μπράουν είναι και οι δύο νοσοκόμες και ένας από τους παππούδες της είναι επιστήμονας. Τώρα που το EB της απαιτεί λιγότερο από την εστίασή της, έχει ενταχθεί στην οικογενειακή παράδοση της εργασίας σε έναν τομέα που σχετίζεται με την υγεία με μια δουλειά που αγαπά: Είναι τεχνικός φαρμακείου.

«Δεν το είχα φανταστεί ποτέ αυτό», είπε.

Οι μεταμοσχεύσεις έλαβαν επίσης διθυραμβικές κριτικές από άλλους συμμετέχοντες στη μελέτη.

«Άλλοι ασθενείς μου είπαν πόσο μεγάλο μέρος της ζωής και της προσοχής τους έχει επικεντρωθεί σε αυτές τις επώδυνες πληγές», είπε ο Τανγκ. «Το να μην τα έχεις είναι πολύ απελευθερωτικό».

Η ερευνητική ομάδα παρακολουθεί ασθενείς στην κλινική δοκιμή για έως και 15 χρόνια για να παρακολουθεί τη συνεχή επιτυχία των μεταμοσχεύσεων. Οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα μοσχεύματα θα μειώσουν τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο λοιμώξεων και καρκίνου του δέρματος στις περιοχές όπου εφαρμόζονται.

«Είναι σημαντικό να ενημερώνετε τους ασθενείς: Αυτό μπορεί να σας δώσει μια ευκαιρία», είπε ο Μπράουν. «Αν φοβάσαι ότι δεν μπορείς να κάνεις πράγματα, θα σε βοηθήσει να ζήσεις μια φυσιολογική ζωή ή θα σου δώσει καλύτερη ποιότητα ζωής από ό,τι πριν».

Ο Tang είναι ενθουσιασμένος που βλέπει πώς βοηθούν οι θεραπείες όταν γίνονται διαθέσιμες σε πολύ νεαρούς ασθενείς.

«Ελπίζω ότι εάν αυτοί οι ασθενείς διαγνωστούν ως βρέφη και ξεκινήσουν το τζελ γονιδιακής θεραπείας, μπορεί να μην αναπτύξουν μεγάλα τραύματα», είπε ο Τανγκ. "Αλλά εάν τα τζελ δεν λειτουργήσουν και μια πληγή επεκταθεί, η θεραπεία με μόσχευμα δέρματος είναι η σωστή θεραπεία. Το τόξο ζωής της ασθένειάς τους, ελπίζω, θα τροποποιηθεί με λιγότερη ταλαιπωρία."

Η μελέτη φάσης 3 χρηματοδοτήθηκε από την Abeona Therapeutics Inc.

Στην έρευνα συνέβαλαν επιστήμονες από το VA Palo Alto Health Care System, το University of Massachusetts Chan Medical School, την Abeona Therapeutics Inc. και το University of Colorado Anschutz Medical Campus.

Πηγές: