Los injertos de piel genéticamente modificados ayudan a curar heridas crónicas en pacientes con epidermólisis ampollosa

Los injertos de piel genéticamente modificados ayudan a curar heridas crónicas en pacientes con epidermólisis ampollosa

Los injertos de piel genéticamente modificados a partir de las propias células del paciente pueden curar heridas persistentes en personas con un trastorno dermatológico extremadamente doloroso, según ha demostrado un ensayo clínico dirigido por Stanford Medicine. Los trasplantes tratan la epidermólisis ampollosa distrófica grave, o EB, un trastorno genético en el que la piel es tan frágil que el más mínimo contacto puede causar ampollas y llagas, lo que eventualmente conduce a lesiones grandes y abiertas que nunca sanan y son inmensamente dolorosas.

Un ensayo clínico de fase 3 demostró que los pacientes con EB experimentaron una curación significativamente mejor, menos dolor y menos picazón en las heridas tratadas con injertos genéticamente modificados en comparación con las heridas de piel que no fueron injertadas. Los resultados se publicarán el 23 de junio.la lanceta. Los injertos de piel fueron aprobados como terapia EB por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. el 29 de abril.

"Utilizando nuestra novedosa técnica de terapia génica, tratamos con éxito las heridas más duras y sagradas, que también suelen ser las más dolorosas para estos pacientes", afirmó el autor principal del estudio, Jean Tang, MD, profesor de dermatología, que trata a niños con EB en el Lucile Packard Children's Hospital. "Es un sueño hecho realidad para todos los científicos, médicos, enfermeras y pacientes involucrados en el largo y difícil proceso de investigación".

Charlotte Brown, de veinte años, de Birmingham, Alabama, está experimentando mucho menos dolor a causa de su EB que antes, cuando ingresó al ensayo de fase 3 en 2021. Incluso puede conservar un trabajo que ama.

“Honestamente, me cambia la vida”, dijo Brown. "Me siento mucho mejor".

Brown es uno de los 11 pacientes que participaron en el estudio, la mayoría de los cuales recibieron el nuevo tratamiento en múltiples sitios de la piel.

Los nuevos injertos de piel son parte de un esfuerzo mayor para mejorar las opciones de tratamiento para los pacientes con EB. Otro tratamiento, un gel de terapia génica que se puede aplicar sobre la piel, está disponible para los pacientes con EB desde 2023. El gel ayuda a prevenir y curar heridas más pequeñas, pero los pacientes aún necesitan una forma eficaz de tratar heridas más grandes y persistentes. Los injertos de piel cumplen los requisitos y, como producto de más de dos décadas de investigación de Medicina de Stanford, el desarrollo tiene a Tang y sus colaboradores "súper emocionados".

"¿Quién hubiera pensado que un experimento en un laboratorio de Stanford conduciría a una terapia personalizada para los pacientes con EB?" ella dijo. "Ahora hay mucha esperanza".

A principios de la década de 2000, equipos de investigación de Stanford Medicine llevaron a cabo una serie de estudios que demostraron que se podía diseñar un gen corregido en células de la piel, que los injertos de piel diseñados funcionan en un modelo de ratón de la enfermedad y que los injertos son seguros y eficaces para las personas con EB. Luego, el tratamiento fue autorizado por Abeona Therapeutics Inc. de la Universidad de Stanford, que producirá trasplantes para los pacientes. Los trasplantes estarán disponibles en cinco hospitales de todo el país, incluido el Lucile Packard Children's Hospital Stanford.

Piel tan frágil como las alas de una mariposa

La epidermólisis ampollosa distrófica grave es muy rara y afecta a una de cada 500.000 personas. Quienes padecen la enfermedad tienen un defecto en el gen del colágeno VII, una proteína que normalmente mantiene unida la piel.

"El colágeno VII es como un elemento básico que une la capa superior a la capa inferior de la piel", dijo Tang. Sin este “elemento básico” molecular, las capas de la piel se separan en respuesta a una ligera fricción, incluso un ligero toque. Esto provoca llagas que pueden durar años, además de dolor y picazón extremos.

Estos niños están envueltos casi de la cabeza a los pies en vendajes para proteger su delicada piel. Se les conoce como niños mariposa porque su piel es tan frágil como las alas de una mariposa. “

Jean Tang, MD, PhD, autor principal

Las heridas son susceptibles a infecciones e incluso bañarse es doloroso. A lo largo de su vida, los pacientes con EB tienen un alto riesgo de sufrir cáncer de piel debido a las constantes heridas e inflamación inapropiadas.

Otras partes del cuerpo también se ven afectadas, ya que el colágeno VII ayuda a mantener juntas las capas del tracto digestivo y los ojos, pero los problemas de la piel son el aspecto más difícil de la enfermedad.

Dos décadas de investigación en medicina de Stanford

En 2003, Paul Khavari, MD, PhD, profesor Carl J. Herzog de Dermatología en la Facultad de Medicina, y Zurab Siprashvili, PhD, científico senior, desarrollaron una forma segura y eficaz de diseñar genéticamente células cutáneas Eb con un gen corregido. El equipo demostró que la piel resultante podía convertirse en pequeños parches de colágeno VII funcional e injertarse de forma segura en ratones. Este trabajo condujo a ensayos de Stanford Medicine durante las siguientes dos décadas que desarrollaron injertos de piel para terapia génica en humanos, incluido un ensayo clínico de fase 1 dirigido por Alfred Lane, MD, ahora profesor emérito de dermatología, y Peter Marinkovich, MD, profesor asociado de dermatología, que mostró signos tempranos de seguridad y efectividad de Griffen y la efectividad de los mangos, y lo demostró en 2016.

Para realizar los injertos de piel, que se cultivan individualmente para cada paciente, un médico toma una pequeña biopsia de la piel sana del paciente. La biopsia se lleva a un laboratorio donde se utiliza un retrovirus para introducir una versión corregida del gen del colágeno VII.Col7aia las células de la piel. Las células genéticamente modificadas se convierten en láminas de piel, cada una del tamaño de una tarjeta de crédito. La preparación de los trasplantes dura aproximadamente 25 días, tras los cuales un cirujano plástico cose la piel genéticamente modificada sobre una herida. Los pacientes permanecen en el hospital aproximadamente una semana antes de regresar a casa. Debido a que cada trasplante se crea a partir de la propia piel del paciente, el tratamiento proporciona una piel sana que coincide con los marcadores inmunológicos del propio paciente y previene el rechazo de los trasplantes.

El estudio de fase 3 incluyó a 11 pacientes con EB distrófica recesiva, todos los cuales tenían al menos 6 años de edad. El estudio comparó pares de heridas en lugares similares en la misma persona. Cada paciente podría aportar múltiples pares de heridas; Finalmente, el estudio incluyó 43 pares de heridas.

Después de aplicar los injertos, el equipo de investigación controló la cicatrización de las heridas, el dolor y el picor a intervalos regulares durante seis meses. A las 24 semanas después del trasplante, el 81% de las heridas tratadas habían cicatrizado al menos a la mitad, en comparación con el 16% de las heridas de control. Al mismo tiempo, el 65% de las heridas tratadas sanaron al menos tres cuartas partes en comparación con el 7% de las heridas de control, y el 16% de las heridas tratadas sanaron completamente en comparación con ninguna de las heridas de control. Además, los informes de los pacientes sobre dolor, picazón y ampollas en las áreas injertadas fueron mejores que los de las heridas de control, ya que mejoraron más desde el inicio.

Los injertos de piel fueron seguros y los eventos adversos que experimentaron los pacientes con el tratamiento no fueron graves, informó el estudio. Dos pacientes tuvieron dolor con el procedimiento de trasplante, uno tuvo espasmos musculares y otro tuvo picazón. Sin duda, todos estos problemas se han resuelto. Algunos pacientes tenían infección leve o moderada en las heridas tratadas con injertos de piel.

Una vida mejor para los pacientes

Brown se unió al ensayo de Fase 3 en 2021 cuando aún estaba en la escuela secundaria. Ella describe la sensación de las heridas de EB que no fueron tratadas con injertos de piel como "como si estuvieran quemándose todo el tiempo, casi como si estuvieran sumergidas en lava".

Los trasplantes que recibió en el ensayo clínico ayudaron a curar varias heridas abiertas grandes en el muslo, la cadera, el abdomen y la espalda. Las heridas ahora permanecen total o parcialmente cerradas.

"Ya no siento tanto dolor", dijo Brown. "No tengo que usar tantas vendas, así que me siento mucho más ligero físicamente".

Brown le dijo a Tang que se sentía cómoda sin tener heridas que necesitaran ser cubiertas con vendajes gruesos, usando un vestido con el vestido y teniendo la confianza para asistir a su fiesta de graduación de la escuela secundaria.

Los padres de Brown son ambos enfermeros y uno de sus abuelos es científico. Ahora que su EB requiere menos atención, se ha unido a la tradición familiar de trabajar en un campo relacionado con la salud con un trabajo que ama: es técnica de farmacia.

“Nunca me imaginé esto”, dijo.

Los trasplantes también recibieron críticas entusiastas de otros participantes del estudio.

"Otros pacientes me han dicho que gran parte de su vida y atención se han centrado en estas dolorosas heridas", dijo Tang. "No tenerlos es muy liberador".

El equipo de investigación sigue a los pacientes en el ensayo clínico durante hasta 15 años para controlar el éxito continuo de los trasplantes. Los investigadores esperan que los injertos reduzcan el riesgo a largo plazo de infecciones y cáncer de piel en las áreas donde se aplican.

"Es importante informar a los pacientes: esto puede darles una oportunidad", dijo Brown. "Si tienes miedo de no poder hacer cosas, te ayudará a vivir una vida normal o te dará una mejor calidad de vida que antes".

Tang está emocionado de ver cómo ayudan las terapias cuando estén disponibles para pacientes muy jóvenes.

"Espero que si estos pacientes son diagnosticados cuando son bebés y comienzan con el gel de terapia génica, no desarrollen heridas grandes", dijo Tang. "Pero si los geles no funcionan y la herida se expande, la terapia de injerto de piel es el tratamiento adecuado. Espero que el arco vital de su enfermedad se modifique con menos sufrimiento".

El estudio de fase 3 fue financiado por Abeona Therapeutics Inc.

Científicos del Sistema de Atención Médica VA Palo Alto, la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, Abeona Therapeutics Inc. y el Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado contribuyeron a la investigación.

Fuentes: