Geneetiliselt muundatud nahasiirikud aitavad paraneda kroonilisi haavu patsientidel, kellel on bullosa epidermolüüs

Geneetiliselt muundatud nahasiirikud aitavad paraneda kroonilisi haavu patsientidel, kellel on bullosa epidermolüüs

Stanfordi meditsiini juhitud kliiniline uuring näitas, et patsiendi enda rakkudest geneetiliselt muundatud nahasiirikud võivad ravida püsivaid haavu inimestel, kellel on äärmiselt valulik dermatoloogilise häire. Siirdamistega ravitakse rasket düstroofset bullosa epidermolüüsi ehk EB-d, geneetilist häiret, mille puhul nahk on nii habras, et vähimgi puudutus võib põhjustada ville ja haavandeid, mis lõpuks põhjustavad suuri lahtisi kahjustusi, mis ei parane kunagi ja on tohutult valusad.

3. faasi kliiniline uuring näitas, et EB patsientidel paranes geneetiliselt muundatud transplantaatidega töödeldud haavadest vähem valu ja sügelus võrreldes nahahaavadega, mida ei olnud siirdatud. Tulemused avaldatakse 23. juunilLancet. USA toidu- ja ravimiamet kiitis nahasiirikud EB-ravina heaks 29. aprillil.

"Kasutades meie uudset geeniteraapia tehnikat, ravisime edukalt kõige raskemad kuni pühad haavad, mis olid nende patsientide jaoks tavaliselt ka kõige valusamad," ütles uuringu juhtiv autor Jean Tang, MD, dermatoloogiaprofessor, kes ravib Lucile Packardi lastehaiglas EB-ga lapsi. "See on kõigi teadlaste, arstide, õdede ja patsientide unistus, kes on seotud pika ja raske uurimisprotsessiga."

Kahekümneaastane Charlotte Brown Birminghamist (Alabamast) kogeb EB-st palju vähem valu kui varem, kui ta 2021. aastal 3. faasi proovile jõudis. Ta suudab hoida isegi tööd, mida armastab.

"See on ausalt öeldes elumuutev," ütles Brown. "Ma tunnen end nii palju paremini."

Brown on üks 11-st uuringus osalenud patsiendist, kellest enamik sai uut ravi mitmel nahal.

Uued nahasiirikud on osa suurematest jõupingutustest EB-patsientide ravivõimaluste parandamiseks. Teine ravimeetod, nahale kantav geeniteraapia geel, on EB-patsientidele saadaval aastast 2023. Geel aitab ennetada ja ravida väiksemaid haavu, kuid patsiendid vajavad siiski tõhusat meetodit suuremate ja püsivamate haavade raviks. Nahasiirikud sobivad selle arvega ja rohkem kui kahe aastakümne Stanfordi meditsiiniuuringute tulemusel on arendus Tangi ja tema kaastöötajad ülimalt põnevil.

"Kes oleks arvanud, et katse Stanfordi laboris viib EB-patsientide jaoks personaalse ravini?" ütles ta. "Nüüd on palju lootust."

Alates 2000. aastate algusest viisid Stanford Medicine'i uurimisrühmad läbi rea uuringuid, mis näitasid, et korrigeeritud geeni saab konstrueerida naharakkudesse, et konstrueeritud nahasiirikud toimivad haiguse hiiremudelis ning et siirikud on EB-ga inimestele ohutud ja tõhusad. Seejärel andis ravile litsentsi Stanfordi ülikoolis asuv Abeona Therapeutics Inc., kes hakkab tootma patsientidele siirdamisi. Siirdamised on saadaval viies haiglas üle kogu riigi, sealhulgas Lucile Packardi Stanfordi lastehaiglas.

Nahk habras nagu liblika tiivad

Tõsine düstroofiline bullosa epidermolüüs on väga haruldane, seda esineb ühel inimesel 500 000-st. Seda haigust põdevatel inimestel on defekt kollageeni VII geenis, valgus, mis tavaliselt hoiab nahka koos.

"Kollageen VII on nagu klamber, mis kinnitab ülemise kihi teie naha alumise kihi külge, " ütles Tang. Ilma selle molekulaarse "klambrita" eralduvad nahakihtide kihid vastuseks kergele hõõrdumisele, isegi kergele puudutusele. See põhjustab haavandeid, mis võivad kesta aastaid, samuti äärmist valu ja sügelust.

Need lapsed on peaaegu pealaest jalatallani mähitud haavasidemetesse, et kaitsta nende õrna nahka. Neid tuntakse liblikalastena, kuna nende nahk on habras nagu liblika tiivad. “

Jean Tang, MD, PhD, juhtiv autor

Haavad on vastuvõtlikud infektsioonidele ja isegi vannis käimine on valus. Eluea jooksul on EB patsientidel kõrge risk haigestuda nahavähki pidevate sobimatute haavade ja põletike tõttu.

Mõjutatud on ka teised kehaosad, sest kollageen VII aitab hoida koos seedetrakti kihte ja silmi, kuid nahaprobleemid on haiguse kõige raskem aspekt.

Kaks aastakümmet Stanfordi meditsiiniuuringuid

2003. aastal töötasid doktor Paul Khavari, meditsiinikooli dermatoloogiaprofessor Carl J. Herzog ja vanemteadur Zurab Siprashvili PhD välja ohutu ja tõhusa viisi korrigeeritud geeniga Eb naharakkude geneetiliseks muundamiseks. Meeskond näitas, et saadud nahast saab kasvatada toimiva kollageeni VII väikesed laigud ja neid ohutult hiirtele pookida. See töö viis järgmise kahe aastakümne jooksul Stanfordi meditsiini katseteni, mille käigus töötati välja nahatransplantaadid inimeste geeniteraapiaks, sealhulgas 1. faasi kliiniline uuring, mida juhtisid Alfred Lane, praegu dermatoloogia emeriitprofessor, ja Peter Marinkovich, MD, dermatoloogia dotsent, mis näitasid Griffeni ohutuse ja tõhususe varaseid märke ning käepideme 201 tõhusust ja efektiivsust.

Nahasiirikute tegemiseks, mida kasvatatakse iga patsiendi jaoks eraldi, kogub arst patsiendi haavamata nahast väikese biopsia. Biopsia viiakse laborisse, kus retroviirust kasutatakse kollageen VII geeni korrigeeritud versiooni sisestamiseks.Col7ainaharakkudele. Geneetiliselt muundatud rakud kasvatatakse nahalehtedeks, millest igaüks on umbes krediitkaardi suurune. Siirdamiste ettevalmistamine võtab aega ligikaudu 25 päeva, seejärel õmbleb plastikakirurg geneetiliselt muundatud naha haavale. Patsiendid viibivad haiglas umbes nädal enne koju naasmist. Kuna iga siirdamine luuakse patsiendi enda nahast, tagab ravi terve naha, mis ühtib patsiendi enda immuunmarkeritega ja hoiab ära siirdamise äratõukereaktsiooni.

3. faasi uuringus osales 11 retsessiivse düstroofse EB patsienti, kes kõik olid vähemalt 6-aastased. Uuringus võrreldi ühe ja sama inimese sarnastes kohtades olevate haavade paare. Iga patsient võib tekitada mitu haavapaari; Uuring hõlmas lõpuks 43 paari haavu.

Pärast siirikute paigaldamist jälgis uurimisrühm korrapäraste ajavahemike järel kuue kuu jooksul haavade paranemist, valu ja sügelust. 24 nädalat pärast siirdamist paranes 81% ravitud haavadest vähemalt pooled, võrreldes 16% kontrollhaavadega. Samal ajal paranes 65% ravitud haavadest vähemalt kolmveerand võrreldes 7% kontrollhaavadega ja 16% ravitud haavadest paranes täielikult, võrreldes mitte ühegi kontrollhaavaga. Lisaks olid patsientide teated valu, sügeluse ja villide tekkest siirdatud piirkondades paremad kui kontrollhaavadel, kuna need paranesid rohkem kui algväärtus.

Uuringus teatati, et nahatransplantaadid olid ohutud ja kõrvaltoimed, mida patsientidel raviga seoses kogesid, ei olnud tõsised. Kahel patsiendil tekkisid siirdamisprotseduuril valud, ühel lihasspasmid ja ühel sügelus. Kõik need probleemid on kindlasti lahendatud. Mõnel patsiendil oli nahatransplantaadiga ravitud haavades kerge või mõõdukas infektsioon.

Parem elu patsientidele

Brown liitus 3. faasi katsega 2021. aastal, kui ta õppis veel keskkoolis. Ta kirjeldab EB haavadest tekkinud tunnet, mida ei ravitud nahasiirikutega, kui "nagu oleks kogu aeg põlenud, peaaegu nagu oleks laava sisse uputatud".

Kliinilises uuringus tehtud siirdamised aitasid paraneda mitu suurt lahtist haava tema reiel, puusal, kõhul ja seljal. Haavad jäävad nüüd peamiselt või täielikult suletuks.

"Ma ei tunne enam nii palju valu," ütles Brown. "Ma ei pea nii palju sidemeid kandma, nii et tunnen end füüsiliselt palju kergemana."

Brown rääkis Tangile, et tunneb end mugavalt, kui tal pole enam haavu, mida oleks vaja katta paksude sidemetega, ta ei kandnud kleidiga koos kleiti ja tal on enesekindlus minna oma keskkooli lõpuballile.

Browni vanemad on mõlemad õed ja üks tema vanaisadest on teadlane. Nüüd, kui tema EB nõuab vähem keskendumist, on ta liitunud peretraditsiooniga töötada tervisega seotud valdkonnas tööga, mida ta armastab: ta on apteegitehnik.

"Ma pole seda kunagi ette kujutanud," ütles ta.

Siirdamised on saanud kiitvaid hinnanguid ka teistelt uuringus osalejatelt.

"Teised patsiendid on mulle rääkinud, kui suur osa nende elust ja tähelepanust on keskendunud nendele valusatele haavadele," ütles Tang. "Nende puudumine on väga vabastav."

Uurimisrühm jälgib kliinilises uuringus osalevaid patsiente kuni 15 aastat, et jälgida siirdamise jätkuvat edu. Teadlased loodavad, et siirikud vähendavad pikaajalist infektsioonide ja nahavähi riski nendes piirkondades, kus neid kasutatakse.

"Oluline on patsientidele teada anda: see võib anda teile võimaluse, " ütles Brown. "Kui kardate, et te ei saa asjadega hakkama, aitab see teil elada normaalset elu või annab teile parema elukvaliteedi kui varem."

Tang ootab põnevusega, kuidas ravimeetodid aitavad, kui need muutuvad kättesaadavaks väga noortele patsientidele.

"Loodan, et kui neil patsientidel diagnoositakse imikud ja nad alustavad geeniteraapia geeliga, ei pruugi neil tekkida suuri haavu," ütles Tang. "Aga kui geelid ei tööta ja haav laieneb, on nahasiirderavi õige ravi. Loodetavasti muudetakse nende haiguse elukaare väiksemate kannatustega."

3. faasi uuringut rahastas Abeona Therapeutics Inc.

Uuringusse aitasid kaasa VA Palo Alto tervishoiusüsteemi, Massachusettsi ülikooli Chani meditsiinikooli, Abeona Therapeutics Inc. ja Colorado ülikooli Anschutzi meditsiinilinnaku teadlased.

Allikad: