Geneettisesti muunnetut ihosiirteet auttavat parantamaan kroonisia haavoja potilailla, joilla on epidermolysis bullosa

Geneettisesti muunnetut ihosiirteet auttavat parantamaan kroonisia haavoja potilailla, joilla on epidermolysis bullosa

Potilaan omista soluista geneettisesti muokatut ihosiirteet voivat parantaa pysyviä haavoja ihmisillä, joilla on äärimmäisen kivulias dermatologinen sairaus, Stanford Medicinen johtama kliininen tutkimus on osoittanut. Elinsiirroilla hoidetaan vaikeaa dystrofista epidermolyysi bullosaa eli EB:tä, geneettistä häiriötä, jossa iho on niin hauras, että pieninkin kosketus voi aiheuttaa rakkuloita ja haavaumia, jotka lopulta johtavat suuriin, avoimiin leesioihin, jotka eivät koskaan parane ja ovat äärimmäisen tuskallisia.

Kolmannen vaiheen kliininen tutkimus osoitti, että EB-potilaat paranivat merkittävästi paremmin, olivat vähemmän kipuja ja vähemmän kutinaa geneettisesti muunnetuilla siirteillä käsitellyistä haavoista verrattuna ihohaavoihin, joita ei ollut siirretty. Tulokset julkaistaan ​​23. kesäkuutaLancet. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi ihosiirteet EB-hoidoksi 29. huhtikuuta.

"Uutta geeniterapiatekniikkaamme käyttämällä hoidimme onnistuneesti kovimmat ja pyhät haavat, jotka olivat myös tyypillisesti tuskallisimpia näille potilaille", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja Jean Tang, MD, dermatologian professori, joka hoitaa EB:tä sairastavia lapsia Lucile Packardin lastensairaalassa. "Se on unelmien täyttymys kaikille tutkijoille, lääkäreille, sairaanhoitajille ja potilaille, jotka ovat mukana pitkässä ja vaikeassa tutkimusprosessissa."

20-vuotias Charlotte Brown Birminghamista, Alabamasta, kokee paljon vähemmän kipua EB:stään kuin ennen, kun hän aloitti vaiheen 3 kokeen vuonna 2021. Hän voi jopa pitää kiinni työstään, jota rakastaa.

"Se on rehellisesti sanottuna elämää muuttava", Brown sanoi. "Minusta tuntuu niin paljon paremmalta."

Brown on yksi tutkimukseen osallistuneista 11 potilaasta, joista useimmat saivat uuden hoidon useille kohdille ihollaan.

Uudet ihosiirteet ovat osa suurempaa pyrkimystä parantaa EB-potilaiden hoitovaihtoehtoja. Toinen hoitomuoto, iholle levitettävä geeniterapiageeli, on ollut EB-potilaiden saatavilla vuodesta 2023 lähtien. Geeli auttaa ehkäisemään ja parantamaan pienempiä haavoja, mutta potilaat tarvitsevat silti tehokkaan tavan hoitaa suurempia, sitkeämpiä haavoja. Ihosiirteet sopivat asiaan, ja yli kahden vuosikymmenen Stanfordin lääketieteen tutkimuksen tuloksena kehitys on saanut Tangin ja hänen yhteistyökumppaninsa "erittäin innoissaan".

"Kuka olisi uskonut, että koe Stanfordin laboratoriossa johtaisi yksilölliseen terapiaan EB-potilaille?" hän sanoi. "Nyt on paljon toivoa."

2000-luvun alusta lähtien Stanford Medicinen tutkimusryhmät suorittivat sarjan tutkimuksia, jotka osoittivat, että korjattu geeni voidaan muokata ihosoluiksi, että muokatut ihosiirteet toimivat taudin hiirimallissa ja että siirteet ovat turvallisia ja tehokkaita ihmisille, joilla on EB. Hoidon lisensoi sitten Stanfordin yliopiston Abeona Therapeutics Inc., joka tuottaa potilaille transplantaatteja. Elinsiirrot ovat saatavilla viidessä sairaalassa eri puolilla maata, mukaan lukien Lucile Packardin Stanfordin lastensairaala.

Iho yhtä hauras kuin perhosen siivet

Vaikea dystrofinen epidermolyysi bullosa on hyvin harvinainen, ja sitä esiintyy yhdellä ihmisellä 500 000:sta. Sairastuneilla on vika kollageeni VII:n geenissä, proteiinissa, joka normaalisti pitää ihon koossa.

"Kollageeni VII on kuin niitti, joka kiinnittää ylimmän kerroksen ihosi pohjakerrokseen", Tang sanoi. Ilman tätä molekylaarista "kiinnitystä" ihokerrosten kerrokset erottuvat kevyestä kitkasta, jopa kevyestä kosketuksesta. Tämä aiheuttaa haavaumia, jotka voivat kestää vuosia, sekä äärimmäistä kipua ja kutinaa.

Nämä lapset on kääritty lähes päästä varpaisiin haavasidoksiin suojellakseen herkkää ihoaan. Heidät tunnetaan perhoslapsina, koska heidän ihonsa on yhtä hauras kuin perhosen siivet. "

Jean Tang, MD, PhD, johtava kirjoittaja

Haavat ovat herkkiä tulehduksille, ja jopa kylpeminen on tuskallista. Elinikänsä aikana EB-potilailla on suuri ihosyövän riski jatkuvan sopimattomien haavojen ja tulehduksen vuoksi.

Myös muut kehon osat kärsivät, koska kollageeni VII auttaa pitämään ruoansulatuskanavan kerrokset ja silmät yhdessä, mutta iho-ongelmat ovat taudin vaikein osa.

Kaksi vuosikymmentä Stanfordin lääketieteen tutkimusta

Vuonna 2003 lääketieteen tohtori Paul Khavari, lääketieteellisen korkeakoulun ihotautien professori Carl J. Herzog ja korkeakoulututkija Zurab Siprashvili, PhD, kehittivät turvallisen ja tehokkaan tavan muokata Eb-ihosoluja geeniteknisesti korjatulla geenillä. Tiimi osoitti, että tuloksena oleva iho voitiin kasvattaa pieniksi laikkuiksi toimivaa kollageeni VII:tä ja siirtää turvallisesti hiiriin. Tämä työ johti seuraavien kahden vuosikymmenen aikana Stanford Medicine -tutkimuksiin, joissa kehitettiin ihosiirteitä ihmisten geeniterapiaa varten, mukaan lukien vaiheen 1 kliininen tutkimus, jota johtivat Alfred Lane, MD, nykyään dermatologian emeritusprofessori, ja Peter Marinkovich, MD, ihotautien apulaisprofessori, joka osoitti varhaisia ​​merkkejä turvallisuudesta ja tehokkuudesta sekä Griffenin turvallisuudesta ja tehokkuudesta.

Jokaiselle potilaalle yksilöllisesti kasvatettavien ihosiirteiden valmistamiseksi lääkäri kerää pienen koepalan potilaan vahingoittumattomasta ihosta. Biopsia viedään laboratorioon, jossa retrovirusta käytetään kollageeni VII -geenin korjatun version lisäämiseen.Col7aiihosoluille. Geneettisesti muunnetuista soluista kasvatetaan iholevyjä, joista jokainen on noin luottokortin kokoinen. Siirteiden valmistelu kestää noin 25 päivää, jonka jälkeen plastiikkakirurgi ompelee geneettisesti muunnetun ihon haavaan. Potilaat ovat sairaalassa noin viikon ennen kotiinpaluuta. Koska jokainen siirto tehdään potilaan omasta ihosta, hoidolla saadaan terve iho, joka vastaa potilaan omia immuunimarkkereita ja estää siirteiden hylkimisen.

Vaiheen 3 tutkimukseen osallistui 11 potilasta, joilla oli resessiivinen dystrofinen EB ja jotka kaikki olivat vähintään 6-vuotiaita. Tutkimuksessa verrattiin saman henkilön samanlaisissa paikoissa olevia haavoja. Jokainen potilas saattoi aiheuttaa useita haavoja; Tutkimus sisälsi lopulta 43 paria haavoja.

Siirteiden kiinnittämisen jälkeen tutkimusryhmä seurasi haavan paranemista, kipua ja kutinaa säännöllisin väliajoin kuuden kuukauden ajan. 24 viikon kuluttua siirrosta 81 % hoidetuista haavoista oli ainakin puolet parantuneet verrattuna 16 %:iin kontrollihaavoista. Samaan aikaan 65 % hoidetuista haavoista oli parantunut vähintään kolme neljäsosaa verrattuna 7 %:iin kontrollihaavoista, ja 16 % hoidetuista haavoista oli täysin parantuneet verrattuna yhteenkään kontrollihaavoihin. Lisäksi potilaiden raportit kivusta, kutinasta ja rakkuloista siirretyillä alueilla olivat parempia kuin vertailuhaavoja, koska ne paranivat enemmän lähtötasosta.

Tutkimus raportoi, että ihosiirteet olivat turvallisia, eivätkä hoidon aikana kokeneet haittatapahtumat olleet vakavia. Kahdella potilaalla oli kipua elinsiirtotoimenpiteessä, yhdellä lihaskouristuksia ja yhdellä kutinaa. Kaikki nämä ongelmat on varmasti ratkaistu. Joillakin potilailla oli lievä tai keskivaikea infektio ihosiirteillä hoidetuissa haavoissa.

Parempaa elämää potilaille

Brown liittyi vaiheen 3 kokeiluun vuonna 2021 ollessaan vielä lukiossa. Hän kuvailee tunnetta EB-haavoista, joita ei hoidettu ihosiirteillä, "ihan kuin olisi palanut koko ajan, melkein kuin olisi upotettu laavaan".

Kliinisessä tutkimuksessa saamansa siirrot auttoivat parantamaan useita suuria, avoimia haavoja reidessä, lonkassa, vatsassa ja selässä. Haavat pysyvät nyt pääosin tai kokonaan kiinni.

"En ole enää niin kipeä", Brown sanoi. "Minun ei tarvitse käyttää niin paljon siteitä, joten tunnen oloni paljon kevyemmäksi fyysisesti."

Brown kertoi Tangille, että hän tunsi olonsa mukavaksi, koska hänellä ei enää ollut haavoja, jotka piti peittää paksuilla sidoksilla, hänellä oli mekko yllään mekon kanssa ja hänellä oli itseluottamusta osallistua lukion tanssiaisiin.

Brownin vanhemmat ovat molemmat sairaanhoitajia, ja yksi hänen isoisistä on tiedemies. Nyt kun hänen EB vaatii vähemmän keskittymistä, hän on liittynyt perheen perinteeseen työskennellä terveyteen liittyvällä alalla työssä, jota hän rakastaa: hän on apteekkiteknikko.

"En ole koskaan kuvitellut tätä", hän sanoi.

Elinsiirrot ovat saaneet ylistäviä arvioita myös muilta tutkimukseen osallistuneilta.

"Toiset potilaat ovat kertoneet minulle, kuinka suuri osa heidän elämästään ja huomiostaan ​​on keskittynyt näihin tuskallisiin haavoihin", Tang sanoi. "Niiden puuttuminen on erittäin vapauttavaa."

Tutkimusryhmä seuraa kliinisessä tutkimuksessa olevia potilaita jopa 15 vuoden ajan seuratakseen elinsiirtojen jatkuvaa onnistumista. Tutkijat toivovat, että siirteet vähentävät infektioiden ja ihosyövän pitkäaikaista riskiä alueilla, joilla niitä käytetään.

"On tärkeää kertoa potilaille: tämä voi antaa sinulle mahdollisuuden", Brown sanoi. "Jos pelkäät, ettet pysty tekemään asioita, se auttaa sinua elämään normaalia elämää tai antaa sinulle paremman elämänlaadun kuin ennen."

Tang on innoissaan nähdessään, kuinka terapiat auttavat, kun ne tulevat saataville hyvin nuorille potilaille.

"Toivon, että jos nämä potilaat diagnosoidaan pikkulapsiksi ja aloittavat geeniterapiageelin, he eivät ehkä kehitä suuria haavoja", Tang sanoi. "Mutta jos geelit eivät toimi ja haava laajenee, ihonsiirtohoito on oikea hoitomuoto. Toivon, että heidän sairautensa elämänkaari muuttuu pienemmällä kärsimyksellä."

Vaiheen 3 tutkimuksen rahoitti Abeona Therapeutics Inc.

Tutkijat osallistuivat tutkimukseen VA Palo Alto Health Care Systemin, Massachusettsin yliopiston Chan Medical Schoolin, Abeona Therapeutics Inc:n ja Coloradon yliopiston Anschutzin lääketieteellisen kampuksen tutkijoista.

Lähteet: