Genetski modificirani presaci kože pomažu u zacjeljivanju kroničnih rana kod pacijenata s buloznom epidermolizom

Genetski modificirani presaci kože pomažu u zacjeljivanju kroničnih rana kod pacijenata s buloznom epidermolizom

Presadci kože genetski modificirani iz vlastitih stanica pacijenta mogu zaliječiti uporne rane kod ljudi s iznimno bolnim dermatološkim poremećajem, pokazalo je kliničko ispitivanje pod vodstvom Stanford Medicine. Transplantatima se liječi teška distrofična bulozna epidermoliza, ili EB, genetski poremećaj u kojem je koža toliko krhka da i najmanji dodir može izazvati mjehure i ranice, što na kraju dovodi do velikih, otvorenih lezija koje nikada ne zacjeljuju i koje su neizmjerno bolne.

Faza 3 kliničkog ispitivanja pokazala je da su pacijenti s EB-om iskusili značajno bolje zacjeljivanje, manje boli i manje svrbeža od rana tretiranih genetski modificiranim presacima u usporedbi s kožnim ranama koje nisu presađene. Rezultati će biti objavljeni 23. lipnjaLancet. Američka Agencija za hranu i lijekove 29. travnja odobrila je presađivanje kože kao terapiju EB-om.

"Koristeći našu novu tehniku ​​genske terapije, uspješno smo liječili najteže do svetih rana, koje su ujedno bile i najbolnije za te pacijente", rekao je glavni autor studije Jean Tang, dr. med., profesor dermatologije, koji liječi djecu s EB-om u dječjoj bolnici Lucile Packard. "Ovo je ostvarenje sna za sve znanstvenike, liječnike, medicinske sestre i pacijente uključene u dug i težak istraživački proces."

Dvadesetogodišnja Charlotte Brown iz Birminghama, Alabama, osjeća mnogo manje boli zbog EB-a nego prije kada je 2021. ušla u Fazu 3 ispitivanja. Čak se može zadržati na poslu koji voli.

"Iskreno, mijenja život", rekao je Brown. “Osjećam se puno bolje.”

Brown je jedan od 11 pacijenata koji su sudjelovali u studiji, od kojih je većina primila novi tretman na više mjesta na koži.

Novi transplantati kože dio su većeg napora da se poboljšaju mogućnosti liječenja pacijenata s EB-om. Još jedan tretman, gel za gensku terapiju koji se može nanijeti na kožu, dostupan je pacijentima s EB-om od 2023. Gel pomaže u sprječavanju i zacjeljivanju manjih rana, no pacijentima je i dalje potreban učinkovit način za liječenje većih, upornijih rana. Transplantacije kože odgovaraju zahtjevima, a kao proizvod više od dva desetljeća Stanford Medicine Research, razvoj je Tang i njezine suradnike "super uzbuđen".

"Tko bi rekao da će eksperiment u laboratoriju na Stanfordu dovesti do personalizirane terapije za pacijente s EB-om?" rekla je. “Sada ima puno nade.”

Počevši od ranih 2000-ih, istraživački timovi na Stanford Medicine proveli su niz studija koje su pokazale da se korigirani gen može projektirati u stanice kože, da projektirani transplantati kože rade u mišjem modelu bolesti i da su transplantati sigurni i učinkoviti za osobe s EB-om. Tretman je tada licencirao Abeona Therapeutics Inc. sa Sveučilišta Stanford, koji će proizvoditi transplantacije za pacijente. Transplantacije će biti dostupne u pet bolnica diljem zemlje, uključujući Lucile Packard Children's Hospital Stanford.

Koža krhka poput leptirovih krila

Teška distrofična bulozna epidermoliza vrlo je rijetka i pogađa jednu od 500 000 osoba. Oni s tom bolešću imaju defekt u genu za kolagen VII, protein koji inače drži kožu zajedno.

"Kolagen VII je poput spajalice koja pričvršćuje gornji sloj za donji sloj vaše kože", rekao je Tang. Bez ove molekularne "spoje", slojevi slojeva kože odvajaju se kao odgovor na lagano trenje, čak i na lagani dodir. To uzrokuje rane koje mogu trajati godinama, kao i jaku bol i svrbež.

Ta su djeca gotovo od glave do pete umotana u obloge za rane kako bi zaštitili svoju nježnu kožu. Poznati su kao djeca leptiri jer je njihova koža krhka poput leptirovih krila. “

Jean Tang, MD, PhD, glavni autor

Rane su osjetljive na infekcije, a čak je i kupanje bolno. Tijekom svog životnog vijeka, EB pacijenti su pod velikim rizikom od raka kože zbog stalnih neprikladnih rana i upala.

Ostali dijelovi tijela također su zahvaćeni, budući da kolagen VII pomaže u držanju slojeva probavnog trakta i očiju zajedno, ali problemi s kožom su najteži aspekt bolesti.

Dva desetljeća istraživanja medicine na Stanfordu

Godine 2003. Paul Khavari, MD, PhD, profesor dermatologije Carl J. Herzog na Medicinskom fakultetu, i Zurab Siprashvili, PhD, viši znanstveni djelatnik, razvili su siguran i učinkovit način genetskog inženjeringa Eb stanica kože s korigiranim genom. Tim je pokazao da se dobivena koža može uzgojiti u male dijelove funkcionalnog kolagena VII i sigurno presaditi na miševe. Ovaj je rad doveo do ispitivanja Stanford Medicine tijekom sljedeća dva desetljeća u razvoju transplantata kože za gensku terapiju za ljude, uključujući kliničko ispitivanje faze 1 koje su vodili Alfred Lane, MD, sada profesor emeritus dermatologije, i Peter Marinkovich, MD, izvanredni profesor dermatologije, koji su pokazali rane znakove sigurnosti i učinkovitosti Griffena i učinkovitosti ručki, a 2016. pokazao.

Za izradu transplantata kože, koji se uzgajaju pojedinačno za svakog pacijenta, liječnik uzima malu biopsiju neoštećene kože pacijenta. Biopsija se nosi u laboratorij gdje se pomoću retrovirusa uvodi ispravljena verzija gena za kolagen VII.Col7aina stanice kože. Genetski modificirane stanice uzgajaju se u listove kože, svaki otprilike veličine kreditne kartice. Priprema transplantata traje otprilike 25 dana, nakon čega plastični kirurg prišije genetski modificiranu kožu na ranu. Pacijenti ostaju u bolnici oko tjedan dana prije povratka kući. Budući da se svaki transplantat izrađuje od pacijentove vlastite kože, tretman osigurava zdravu kožu koja odgovara imunološkim markerima pacijenta i sprječava odbacivanje transplantata.

Studija faze 3 uključila je 11 pacijenata s recesivnim distrofičnim EB-om, od kojih su svi bili stari najmanje 6 godina. Studija je uspoređivala parove rana na sličnim mjestima na istoj osobi. Svaki pacijent mogao je pridonijeti više pari rana; Studija je na kraju uključila 43 para rana.

Nakon što su transplantati postavljeni, istraživački tim pratio je zacjeljivanje rana, bol i svrbež u pravilnim intervalima tijekom šest mjeseci. 24 tjedna nakon transplantacije, 81% liječenih rana bilo je barem napola zacijeljeno, u usporedbi sa 16% kontrolnih rana. U isto vrijeme, 65% liječenih rana bilo je najmanje tri četvrtine zacijeljeno u usporedbi sa 7% kontrolnih rana, a 16% liječenih rana bilo je potpuno zacijeljeno u usporedbi s nijednom od kontrolnih rana. Osim toga, izvješća pacijenata o boli, svrbežu i mjehurima na presađenim područjima bila su bolja od kontrolnih rana, budući da su se više poboljšala u odnosu na početnu vrijednost.

Presadci kože bili su sigurni, a nuspojave koje su pacijenti iskusili tijekom liječenja nisu bile ozbiljne, izvijestila je studija. Dva pacijenta su imala bolove tijekom postupka transplantacije, jedan je imao grčeve mišića, a jedan je imao svrbež. Svi ovi problemi su sigurno riješeni. Neki su pacijenti imali blagu ili umjerenu infekciju u ranama liječenim presatkom kože.

Bolji život pacijenata

Brown se pridružila Fazi 3 ispitivanja 2021. dok je još bila u srednjoj školi. Ona opisuje osjećaj od EB rana koje nisu tretirane presađivanjem kože kao "kao da ste stalno opečeni, gotovo kao da ste potopljeni u lavu."

Transplantacije koje je primila u kliničkom ispitivanju pomogle su u zacjeljivanju nekoliko velikih otvorenih rana na bedru, boku, trbuhu i leđima. Rane sada ostaju uglavnom ili potpuno zatvorene.

"Više me ne boli toliko", rekao je Brown. "Ne moram nositi toliko zavoja, pa se fizički osjećam puno lakše."

Brown je rekla Tangu da se osjeća ugodno jer više nema rane koje treba prekrivati ​​debelim zavojima, nosi haljinu s haljinom i ima samopouzdanja da prisustvuje maturalnoj večeri u srednjoj školi.

Brownini roditelji su medicinske sestre, a jedan od njezinih djedova je znanstvenik. Sada kada joj EB zahtijeva manje fokusa, pridružila se obiteljskoj tradiciji rada u području zdravstva s poslom koji voli: ona je farmaceutska tehničarka.

"Ovo nikad nisam zamišljala", rekla je.

Transplantacije su također dobile izvrsne kritike drugih sudionika istraživanja.

"Drugi pacijenti su mi rekli koliko su im života i pažnje posvetili tim bolnim ranama", rekao je Tang. "Nemati ih je vrlo oslobađajuće."

Istraživački tim prati pacijente u kliničkom ispitivanju do 15 godina kako bi pratio daljnji uspjeh transplantacija. Istraživači se nadaju da će graftovi smanjiti dugoročni rizik od infekcija i raka kože na područjima gdje su primijenjeni.

"Važno je dati do znanja pacijentima: ovo vam može dati priliku", rekao je Brown. "Ako se bojite da ne možete učiniti nešto, to će vam pomoći da živite normalnim životom ili će vam dati bolju kvalitetu života nego što ste imali prije."

Tang je uzbuđen što vidi kako terapije pomažu kada postanu dostupne vrlo mladim pacijentima.

"Nadam se da ako se ovim pacijentima dijagnosticira kao dojenčadi i počnu uzimati gel za gensku terapiju, možda neće razviti velike rane", rekao je Tang. "Ali ako gelovi ne djeluju i rana se proširi, terapija presađivanjem kože je pravi tretman. Životni put njihove bolesti će se, nadam se, promijeniti uz manje patnje."

Studiju faze 3 financirala je Abeona Therapeutics Inc.

Istraživanju su pridonijeli znanstvenici iz VA Palo Alto Health Care System, Chan Medical School Sveučilišta Massachusetts, Abeona Therapeutics Inc. i Anschutz Medical Campus Sveučilišta Colorado.

Izvori: