Gli innesti cutanei geneticamente modificati aiutano a guarire le ferite croniche nei pazienti con epidermolisi bollosa

Gli innesti cutanei geneticamente modificati aiutano a guarire le ferite croniche nei pazienti con epidermolisi bollosa

Gli innesti cutanei geneticamente modificati dalle cellule di un paziente possono guarire ferite persistenti in persone con un disturbo dermatologico estremamente doloroso, ha dimostrato uno studio clinico condotto dalla Stanford Medicine. I trapianti trattano una grave epidermolisi bollosa distrofica, o EB, una malattia genetica in cui la pelle è così fragile che il minimo tocco può causare vesciche e piaghe, portando infine a lesioni grandi e aperte che non guariscono mai e sono immensamente dolorose.

Uno studio clinico di fase 3 ha dimostrato che i pazienti EB hanno sperimentato una guarigione significativamente migliore, meno dolore e meno prurito dalle ferite trattate con innesti geneticamente modificati rispetto alle ferite cutanee che non erano state innestate. I risultati saranno pubblicati il ​​23 giugnoLa Lancetta. Gli innesti cutanei sono stati approvati come terapia per l’EB dalla Food and Drug Administration statunitense il 29 aprile.

"Utilizzando la nostra nuova tecnica di terapia genica, abbiamo trattato con successo le ferite più dure e sacre, che in genere erano anche le più dolorose per questi pazienti", ha affermato l'autore principale dello studio Jean Tang, MD, professore di dermatologia, che cura i bambini affetti da EB al Lucile Packard Children's Hospital. “È un sogno che diventa realtà per tutti gli scienziati, i medici, gli infermieri e i pazienti coinvolti nel lungo e difficile processo di ricerca”.

La ventenne Charlotte Brown di Birmingham, Alabama, sente molto meno dolore dovuto all’EB rispetto a prima quando è entrata nella sperimentazione di Fase 3 nel 2021. Può anche mantenere un lavoro che ama.

"Onestamente, cambia la vita", ha detto Brown. "Mi sento molto meglio."

Brown è uno degli 11 pazienti che hanno preso parte allo studio, la maggior parte dei quali ha ricevuto il nuovo trattamento su più punti della pelle.

I nuovi innesti cutanei fanno parte di uno sforzo più ampio volto a migliorare le opzioni di trattamento per i pazienti EB. Un altro trattamento, un gel di terapia genica che può essere applicato sulla pelle, è disponibile per i pazienti EB dal 2023. Il gel aiuta a prevenire e guarire ferite più piccole, ma i pazienti hanno ancora bisogno di un modo efficace per trattare ferite più grandi e persistenti. Gli innesti cutanei sono perfetti e, essendo il prodotto di oltre due decenni di ricerca medica di Stanford, lo sviluppo ha reso Tang e i suoi collaboratori “super entusiasti”.

“Chi avrebbe mai pensato che un esperimento in un laboratorio di Stanford avrebbe portato a una terapia personalizzata per i pazienti EB?” ha detto. “Ora c’è molta speranza”.

A partire dai primi anni 2000, gruppi di ricerca della Stanford Medicine hanno condotto una serie di studi dimostrando che un gene corretto potrebbe essere ingegnerizzato nelle cellule della pelle, che gli innesti cutanei ingegnerizzati funzionano in un modello murino della malattia e che gli innesti sono sicuri ed efficaci per le persone affette da EB. Il trattamento è stato poi concesso in licenza alla Abeona Therapeutics Inc. dell’Università di Stanford, che produrrà trapianti per i pazienti. I trapianti saranno disponibili in cinque ospedali in tutto il paese, incluso il Lucile Packard Children’s Hospital di Stanford.

Pelle fragile come le ali di una farfalla

L’epidermolisi bollosa distrofica grave è molto rara e colpisce una persona su 500.000. Quelli con la malattia hanno un difetto nel gene del collagene VII, una proteina che normalmente tiene insieme la pelle.

"Il collagene VII è come un fiocco che collega lo strato superiore allo strato inferiore della pelle", ha detto Tang. Senza questo “punto metallico” molecolare, gli strati della pelle si separano in risposta a un leggero attrito, anche a un tocco leggero. Ciò causa piaghe che possono durare per anni, oltre a dolore e prurito estremi.

Questi bambini vengono avvolti quasi dalla testa ai piedi in medicazioni per proteggere la loro pelle delicata. Sono conosciuti come bambini farfalla perché la loro pelle è fragile come le ali delle farfalle. “

Jean Tang, MD, PhD, autore principale

Le ferite sono suscettibili alle infezioni e anche il bagno è doloroso. Nel corso della loro vita, i pazienti EB sono ad alto rischio di cancro della pelle a causa delle continue ferite e infiammazioni inappropriate.

Sono colpite anche altre parti del corpo, poiché il collagene VII aiuta a tenere insieme gli strati del tratto digestivo e gli occhi, ma i problemi della pelle sono l'aspetto più difficile della malattia.

Due decenni di ricerca sulla medicina di Stanford

Nel 2003, Paul Khavari, MD, PhD, professore di dermatologia Carl J. Herzog presso la School of Medicine, e Zurab Siprashvili, PhD, scienziato senior, hanno sviluppato un modo sicuro ed efficace per ingegnerizzare geneticamente le cellule cutanee Eb con un gene corretto. Il team ha dimostrato che la pelle risultante può essere coltivata in piccole zone di collagene VII funzionante e innestata in modo sicuro sui topi. Questo lavoro ha portato nei due decenni successivi a studi di Stanford Medicine sullo sviluppo di innesti cutanei per la terapia genica per gli esseri umani, incluso uno studio clinico di fase 1 condotto da Alfred Lane, MD, ora professore emerito di dermatologia, e Peter Marinkovich, MD, professore associato di dermatologia, che ha mostrato i primi segni di sicurezza ed efficacia di Griffen e dell'efficacia delle maniglie, e nel 2016 ha dimostrato.

Per realizzare gli innesti cutanei, che vengono coltivati ​​individualmente per ciascun paziente, un medico raccoglie una piccola biopsia della pelle non ferita del paziente. La biopsia viene portata in un laboratorio dove viene utilizzato un retrovirus per introdurre una versione corretta del gene del collagene VII.Col7aialle cellule della pelle. Le cellule geneticamente modificate vengono coltivate in fogli di pelle, ciascuno delle dimensioni di una carta di credito. La preparazione dei trapianti dura circa 25 giorni, dopodiché un chirurgo plastico cuce la pelle geneticamente modificata su una ferita. I pazienti rimangono in ospedale per circa una settimana prima di tornare a casa. Poiché ogni trapianto viene creato dalla pelle del paziente, il trattamento fornisce una pelle sana che corrisponde ai marcatori immunitari del paziente e previene il rigetto dei trapianti.

Lo studio di fase 3 ha incluso 11 pazienti affetti da EB distrofica recessiva, tutti di almeno 6 anni. Lo studio ha confrontato coppie di ferite in posizioni simili sulla stessa persona. Ogni paziente potrebbe contribuire con più paia di ferite; Lo studio ha infine incluso 43 paia di ferite.

Dopo l'applicazione degli innesti, il gruppo di ricerca ha monitorato la guarigione delle ferite, il dolore e il prurito a intervalli regolari per sei mesi. A 24 settimane dal trapianto, l’81% delle ferite trattate era guarito almeno per metà, rispetto al 16% delle ferite del controllo. Allo stesso tempo, il 65% delle ferite trattate era guarito per almeno tre quarti rispetto al 7% delle ferite di controllo e il 16% delle ferite trattate era completamente guarito rispetto a nessuna delle ferite di controllo. Inoltre, le segnalazioni dei pazienti relative a dolore, prurito e formazione di vesciche nelle aree innestate erano migliori rispetto alle ferite di controllo, poiché erano migliorate maggiormente rispetto al basale.

Gli innesti cutanei erano sicuri e gli eventi avversi riscontrati dai pazienti con il trattamento non erano gravi, ha riferito lo studio. Due pazienti hanno accusato dolore durante la procedura di trapianto, uno ha avuto spasmi muscolari e l'altro prurito. Tutti questi problemi sono stati sicuramente risolti. Alcuni pazienti presentavano infezioni lievi o moderate nelle ferite trattate con gli innesti cutanei.

Una vita migliore per i pazienti

Brown si è unita allo studio di Fase 3 nel 2021 mentre era ancora al liceo. Lei descrive la sensazione delle ferite EB che non sono state trattate con gli innesti cutanei come “come essere continuamente bruciati, quasi come essere immersi nella lava”.

I trapianti ricevuti durante la sperimentazione clinica hanno contribuito a guarire diverse ferite aperte e di grandi dimensioni sulla coscia, sull’anca, sull’addome e sulla schiena. Le ferite ora rimangono principalmente o completamente chiuse.

"Non sento più così tanto dolore", ha detto Brown. "Non devo indossare così tante bende, quindi mi sento molto più leggero fisicamente."

Brown ha detto a Tang che si sentiva a suo agio non avendo più ferite che dovevano essere coperte con bende spesse, indossando un vestito con il vestito e avendo la sicurezza di partecipare al ballo di fine anno del liceo.

I genitori di Brown sono entrambi infermieri e uno dei suoi nonni è uno scienziato. Ora che la sua EB richiede meno attenzione, ha unito la tradizione di famiglia di lavorare in un campo legato alla salute con un lavoro che ama: è un tecnico farmaceutico.

"Non l'avrei mai immaginato", ha detto.

I trapianti hanno ricevuto recensioni entusiastiche anche da altri partecipanti allo studio.

"Altri pazienti mi hanno detto quanta parte della loro vita e della loro attenzione si è concentrata su queste ferite dolorose", ha detto Tang. "Non averli è molto liberatorio."

Il gruppo di ricerca segue i pazienti nella sperimentazione clinica per un massimo di 15 anni per monitorare il continuo successo dei trapianti. I ricercatori sperano che gli innesti riducano il rischio a lungo termine di infezioni e cancro della pelle nelle aree in cui vengono applicati.

"È importante far sapere ai pazienti: questo può darti una possibilità", ha detto Brown. "Se hai paura di non poter fare le cose, questo ti aiuterà a vivere una vita normale o ti darà una qualità di vita migliore di quella che avevi prima."

Tang è entusiasta di vedere come le terapie possano essere d’aiuto quando saranno disponibili per i pazienti molto giovani.

"Spero che se a questi pazienti viene diagnosticata la malattia da neonati e iniziano la terapia genica con gel, non sviluppino ferite di grandi dimensioni", ha detto Tang. "Ma se i gel non funzionano e la ferita si espande, la terapia con innesto cutaneo è il trattamento giusto. Spero che l'arco vitale della loro malattia venga modificato con meno sofferenze."

Lo studio di fase 3 è stato finanziato da Abeona Therapeutics Inc.

Hanno contribuito alla ricerca scienziati del VA Palo Alto Health Care System, della Chan Medical School dell’Università del Massachusetts, di Abeona Therapeutics Inc. e dell’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado.

Fonti: