Genetiškai modifikuoti odos transplantatai padeda išgydyti lėtines žaizdas pacientams, sergantiems buliozine epidermolize

Genetiškai modifikuoti odos transplantatai padeda išgydyti lėtines žaizdas pacientams, sergantiems buliozine epidermolize

Stenfordo medicinos vadovaujamas klinikinis tyrimas parodė, kad odos transplantacijos, sukurtos genetiškai iš paties paciento ląstelių, gali išgydyti nuolatines žaizdas žmonėms, turintiems itin skausmingą dermatologinį sutrikimą. Transplantacijos gydo sunkią distrofinę epidermolizę bullosa arba EB – genetinį sutrikimą, kai oda yra tokia trapi, kad menkiausias prisilietimas gali sukelti pūslių ir opų, galiausiai sukeliančių didelius, atvirus pažeidimus, kurie niekada negyja ir yra nepaprastai skausmingi.

3 fazės klinikinis tyrimas parodė, kad EB pacientai patyrė žymiai geresnį gijimą, mažiau skausmo ir mažiau niežti dėl žaizdų, gydytų genetiškai modifikuotais transplantatais, palyginti su odos žaizdomis, kurioms nebuvo skiepijama. Rezultatai bus paskelbti birželio 23 dLancetas. Balandžio 29 d. JAV maisto ir vaistų administracija patvirtino odos transplantatus kaip EB terapiją.

„Naudodami savo naują genų terapijos metodą, mes sėkmingai gydėme sunkiausias ir šventas žaizdas, kurios šiems pacientams taip pat dažniausiai būdavo skausmingiausios“, – sakė tyrimo vadovas Jeanas Tangas, medicinos mokslų daktaras, dermatologijos profesorius, gydantis EB sergančius vaikus Lucile Packard vaikų ligoninėje. „Tai svajonių išsipildymas visiems mokslininkams, gydytojams, slaugytojams ir pacientams, dalyvaujantiems ilgame ir sudėtingame tyrimų procese.

Dvidešimtmetė Charlotte Brown iš Birmingamo (Alabamos valstija) patiria daug mažiau skausmo dėl EB, nei anksčiau, kai 2021 m. pradėjo 3-iojo etapo tyrimą. Ji netgi gali išlaikyti mėgstamą darbą.

„Tiesą sakant, tai keičia gyvenimą“, - sakė Brownas. "Aš jaučiuosi daug geriau."

Brownas yra vienas iš 11 tyrime dalyvavusių pacientų, kurių dauguma gavo naują gydymą keliose odos vietose.

Nauji odos transplantatai yra dalis didesnių pastangų pagerinti EB pacientų gydymo galimybes. Kitas gydymo būdas – genų terapijos gelis, kurį galima tepti ant odos – EB pacientams taikomas nuo 2023 m. Gelis padeda išvengti mažesnių žaizdų ir jas užgyti, tačiau pacientams vis tiek reikia veiksmingo būdo gydyti didesnes, patvaresnes žaizdas. Odos transplantacijos tinka, o kaip daugiau nei dviejų dešimtmečių Stanfordo medicinos tyrimų rezultatas, Tang ir jos bendradarbiai „labai sužavėjo“.

„Kas galėjo pagalvoti, kad eksperimentas Stanfordo laboratorijoje paskatins EB pacientams pritaikytą gydymą? – pasakė ji. „Dabar yra daug vilčių“.

Nuo 2000-ųjų pradžios Stanfordo medicinos mokslininkų grupės atliko keletą tyrimų, rodančių, kad pakoreguotas genas gali būti inžinerijos būdu į odos ląsteles, kad inžinerijos būdu sukurti odos transplantatai veikia su pelės modeliu ir kad transplantatai yra saugūs ir veiksmingi žmonėms, sergantiems EB. Tada gydymą licencijavo Stanfordo universiteto „Abeona Therapeutics Inc.“, kuri gamins transplantacijas pacientams. Transplantacijas bus galima atlikti penkiose ligoninėse visoje šalyje, įskaitant Lucile Packard vaikų ligoninę Stanforde.

Oda trapi kaip drugelio sparnai

Sunki distrofinė buliozinė epidermolizė yra labai reta ir paveikia vieną iš 500 000 žmonių. Sergantys šia liga turi VII kolageno geno defektą – baltymą, kuris paprastai sulaiko odą.

„Kolagenas VII yra tarsi kuokštas, kuris viršutinį sluoksnį pritvirtina prie apatinio jūsų odos sluoksnio“, - sakė Tangas. Be šio molekulinio „įtraukimo“ odos sluoksnių sluoksniai atsiskiria reaguodami į lengvą trintį, net ir lengvą prisilietimą. Tai sukelia opų, kurios gali trukti metus, taip pat didelį skausmą ir niežėjimą.

Šie vaikai beveik nuo galvos iki kojų apvyniojami žaizdų tvarsčiais, kad apsaugotų jų gležną odą. Jie žinomi kaip drugelių vaikai, nes jų oda trapi kaip drugelio sparnai. “

Jean Tang, medicinos mokslų daktaras, pagrindinis autorius

Žaizdos yra jautrios infekcijai, net maudymasis yra skausmingas. Per visą savo gyvenimą EB pacientams kyla didelė rizika susirgti odos vėžiu dėl nuolatinių netinkamų žaizdų ir uždegimų.

Taip pat pažeidžiamos ir kitos kūno dalys, nes kolagenas VII padeda išlaikyti virškinamojo trakto sluoksnius ir akis, tačiau odos problemos yra sunkiausias ligos aspektas.

Du dešimtmečiai Stanfordo medicinos tyrimų

2003 m. medicinos mokslų daktaras Paulas Khavaris, medicinos mokyklos dermatologijos profesorius Carl J. Herzog ir vyresnysis personalo mokslininkas daktaras Zurabas Siprashvili sukūrė saugų ir veiksmingą būdą genetiškai modifikuoti Eb odos ląsteles su pataisytu genu. Komanda parodė, kad gautą odą galima išauginti į mažus veikiančio kolageno VII lopinėlius ir saugiai persodinti į peles. Dėl šio darbo per ateinančius du dešimtmečius buvo atlikti Stanfordo medicinos tyrimai, kuriuose buvo sukurti odos transplantatai genų terapijai žmonėms, įskaitant 1 fazės klinikinį tyrimą, kuriam vadovavo Alfredas Lane'as, MD, dabar dermatologijos profesorius emeritas, ir Peter Marinkovich, MD, dermatologijos docentas, kuris parodė ankstyvus Griffen saugos ir veiksmingumo požymius, 201 rankenos veiksmingumą ir veiksmingumą.

Norint pagaminti odos transplantatus, kurie kiekvienam pacientui auginami individualiai, gydytojas paima nedidelę paciento nesužalotos odos biopsiją. Biopsija vežama į laboratoriją, kurioje retrovirusas naudojamas koreguotai kolageno VII geno versijai įvesti.Col7aiį odos ląsteles. Genetiškai modifikuotos ląstelės išauginamos į odos lakštus, kurių kiekvienas yra maždaug kreditinės kortelės dydžio. Transplantacijų paruošimas trunka maždaug 25 dienas, po to plastikos chirurgas genetiškai modifikuotą odą prisiuva ant žaizdos. Ligoninėje pacientai būna apie savaitę prieš grįždami namo. Kadangi kiekviena transplantacija sukuriama iš paties paciento odos, gydymas suteikia sveiką odą, atitinkančią paties paciento imuninius žymenis ir neleidžia atmesti transplantacijos.

3 fazės tyrime dalyvavo 11 recesyviniu distrofiniu EB sergančių pacientų, kurie visi buvo bent 6 metų amžiaus. Tyrimo metu buvo palygintos to paties asmens žaizdų poros panašiose vietose. Kiekvienas pacientas galėjo prisidėti prie kelių porų žaizdų; Galiausiai tyrimas apėmė 43 poras žaizdų.

Pridėjus transplantatus, tyrimo grupė reguliariai per šešis mėnesius stebėjo žaizdų gijimą, skausmą ir niežėjimą. Praėjus 24 savaitėms po transplantacijos, 81% gydytų žaizdų buvo bent pusė užgijusios, palyginti su 16% kontrolinių žaizdų. Tuo pačiu metu 65% gydytų žaizdų buvo užgijusios mažiausiai tris ketvirtadalius, palyginti su 7% kontrolinių žaizdų, o 16% gydytų žaizdų buvo visiškai užgijusios, palyginti su nė viena iš kontrolinių žaizdų. Be to, pacientų pranešimai apie skausmą, niežėjimą ir pūslių atsiradimą įskiepytose vietose buvo geresni nei kontrolinių žaizdų, nes jos pagerėjo daugiau nei pradinė.

Tyrimo duomenimis, odos transplantacijos buvo saugios, o nepageidaujami reiškiniai, kuriuos pacientai patyrė gydant, nebuvo rimti. Dviems pacientams po persodinimo procedūros skaudėjo, vienam – raumenų spazmai, vienam – niežulys. Visos šios problemos tikrai buvo išspręstos. Kai kuriems pacientams odos transplantatais gydomose žaizdose buvo lengva ar vidutinio sunkumo infekcija.

Geresnis gyvenimas pacientams

Brown prisijungė prie 3 fazės bandymo 2021 m., Kai ji dar mokėsi vidurinėje mokykloje. Ji apibūdina jausmą, atsirandantį dėl EB žaizdų, kurios nebuvo gydomos odos skiepais, kaip „kaip visą laiką degtųsi, beveik kaip būtų panardinta į lavą“.

Klinikinio tyrimo metu jai atliktos transplantacijos padėjo užgyti kelioms didelėms atviroms žaizdoms ant šlaunies, klubo, pilvo ir nugaros. Žaizdos dabar lieka daugiausia arba visiškai uždarytos.

„Man nebeskauda“, – sakė Brownas. „Man nereikia nešioti tiek daug tvarsčių, todėl fiziškai jaučiuosi daug lengviau.

Brownas pasakė Tangui, kad jaučiasi patogiai nebeturėdama žaizdų, kurias reikėjo padengti storais tvarsčiais, su suknele vilkėdama suknelę ir drąsiai eidama į vidurinės mokyklos išleistuves.

Abu Browno tėvai yra medicinos seserys, o vienas iš jos senelių yra mokslininkas. Dabar, kai jos EB reikalauja mažiau dėmesio, ji prisijungė prie šeimos tradicijos dirbti su sveikata susijusioje srityje ir užsiimti mėgstamu darbu: ji yra vaistinės technikas.

"Aš niekada to neįsivaizdavau", - sakė ji.

Transplantacijos taip pat sulaukė puikių atsiliepimų iš kitų tyrimo dalyvių.

„Kiti pacientai man papasakojo, kiek daug jų gyvenimo ir dėmesio buvo skirta šioms skausmingoms žaizdoms“, – sakė Tang. „Jų neturėjimas labai išlaisvina.

Mokslininkų komanda klinikinio tyrimo metu stebi pacientus iki 15 metų, kad galėtų stebėti tolesnę transplantacijų sėkmę. Tyrėjai tikisi, kad transplantatai sumažins ilgalaikę infekcijų ir odos vėžio riziką tose vietose, kur jie naudojami.

„Svarbu pranešti pacientams: tai gali suteikti jums galimybę“, - sakė Brownas. „Jei bijote, kad nieko negalite padaryti, tai padės gyventi normalų gyvenimą arba suteiks geresnę gyvenimo kokybę nei anksčiau.

Tangas džiaugiasi galėdamas pamatyti, kaip terapijos padeda, kai jos tampa prieinamos labai jauniems pacientams.

„Tikiuosi, kad jei šiems pacientams bus diagnozuota kūdikių diagnozė ir jie pradės vartoti genų terapijos gelį, jiems gali neatsiras didelių žaizdų“, – sakė Tangas. "Tačiau jei geliai neveikia, o žaizda plečiasi, odos persodinimo terapija yra tinkamas gydymas. Tikiuosi, kad jų ligos gyvenimo lankas bus pakeistas mažiau kančių."

3 fazės tyrimą finansavo Abeona Therapeutics Inc.

Mokslininkai iš VA Palo Alto sveikatos priežiūros sistemos, Masačusetso universiteto Chan medicinos mokyklos, Abeona Therapeutics Inc. ir Kolorado universiteto Anschutz medicinos universiteto prisidėjo prie tyrimo.

Šaltiniai: