Ģenētiski modificēti ādas transplantāti palīdz dziedēt hroniskas brūces pacientiem ar bullosa epidermolīzi

Ģenētiski modificēti ādas transplantāti palīdz dziedēt hroniskas brūces pacientiem ar bullosa epidermolīzi

Stenfordas medicīnas vadītais klīniskais pētījums liecina, ka ādas transplantāti, kas ģenētiski izstrādāti no paša pacienta šūnām, var dziedēt pastāvīgas brūces cilvēkiem ar ārkārtīgi sāpīgu dermatoloģisku traucējumu. Transplantācijas ārstē smagu distrofisku bullozu epidermolīzi jeb EB — ģenētisku traucējumu, kurā āda ir tik trausla, ka mazākais pieskāriens var izraisīt tulznas un čūlas, kas galu galā noved pie lieliem, atvērtiem bojājumiem, kas nekad nedziedē un ir ārkārtīgi sāpīgi.

Trešās fāzes klīniskais pētījums parādīja, ka EB pacientiem bija ievērojami labāka sadzīšana, mazāk sāpju un mazāk niezes no brūcēm, kas tika ārstētas ar ģenētiski modificētiem transplantātiem, salīdzinot ar ādas brūcēm, kuras nebija potētas. Rezultāti tiks publicēti 23. jūnijāLancete. Ādas transplantātus kā EB terapiju apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde 29. aprīlī.

"Izmantojot mūsu jauno gēnu terapijas paņēmienu, mēs veiksmīgi izārstējām vissmagākās līdz svētās brūces, kas šiem pacientiem parasti bija arī vissāpīgākās," sacīja pētījuma vadošais autors Jean Tang, MD, dermatoloģijas profesors, kurš Lucile Packard Bērnu slimnīcā ārstē bērnus ar EB. "Tas ir sapņa piepildījums visiem zinātniekiem, ārstiem, medmāsām un pacientiem, kas iesaistīti ilgajā un grūtajā pētniecības procesā."

Divdesmit gadus vecā Šarlote Brauna no Birmingemas, Alabamas štatā, piedzīvo daudz mazāk sāpju no EB nekā iepriekš, kad viņa 2021. gadā uzsāka 3. fāzes izmēģinājumu. Viņa pat var noturēties darbā, ko viņai patīk.

"Godīgi sakot, tas maina dzīvi," sacīja Brauns. "Es jūtos daudz labāk."

Brauns ir viens no 11 pacientiem, kas piedalījās pētījumā, no kuriem lielākā daļa saņēma jauno ārstēšanu vairākās ādas vietās.

Jaunie ādas transplantāti ir daļa no lielākiem centieniem uzlabot EB pacientu ārstēšanas iespējas. Kopš 2023. gada EB pacientiem ir pieejama cita ārstēšanas metode, gēnu terapijas gēls, ko var uzklāt uz ādas. Gēls palīdz novērst un dziedēt mazākas brūces, taču pacientiem joprojām ir nepieciešams efektīvs veids, kā ārstēt lielākas, noturīgākas brūces. Ādas potzari atbilst šim mērķim, un kā vairāk nekā divu gadu desmitu Stenfordas medicīnas pētījumu rezultāts, Tanga un viņas līdzstrādnieki ir “ļoti satraukti”.

"Kurš būtu domājis, ka eksperiments Stenfordas laboratorijā novedīs pie personalizētas terapijas EB pacientiem?" viņa teica. "Tagad ir daudz cerību."

Sākot ar 2000. gadu sākumu, Stenfordas medicīnas pētnieku grupas veica virkni pētījumu, kas parādīja, ka koriģētu gēnu var pārveidot ādas šūnās, ka mākslīgie ādas transplantāti darbojas slimības peles modelī un ka transplantāti ir droši un efektīvi cilvēkiem ar EB. Pēc tam ārstēšanu licencēja Stenfordas Universitātes Abeona Therapeutics Inc., kas pacientiem ražos transplantātus. Transplantācijas būs pieejamas piecās slimnīcās visā valstī, tostarp Lucile Packard Stenfordas bērnu slimnīcā.

Āda trausla kā tauriņa spārni

Smaga distrofiskā bullosa epidermolīze ir ļoti reta, un tā skar vienu no 500 000 cilvēku. Tiem, kuriem ir slimība, ir VII kolagēna gēna defekts, proteīns, kas parasti satur ādu kopā.

"Kolagēns VII ir kā štāpeļšķiedras, kas piestiprina augšējo slāni jūsu ādas apakšējam slānim," sacīja Tanga. Bez šīs molekulārās “švītras” ādas slāņu slāņi atdalās, reaģējot uz vieglu berzi, pat vieglu pieskārienu. Tas izraisa čūlas, kas var ilgt gadiem, kā arī ārkārtējas sāpes un niezi.

Šie bērni gandrīz no galvas līdz kājām ir ietīti brūču pārsējos, lai aizsargātu viņu maigo ādu. Viņus sauc par tauriņu bērniem, jo ​​viņu āda ir tikpat trausla kā tauriņa spārni. "

Jean Tang, MD, PhD, vadošais autors

Brūces ir uzņēmīgas pret infekciju, un pat peldēšanās ir sāpīga. EB pacientiem dzīves laikā pastāv augsts ādas vēža risks pastāvīgo nepiemērotu brūču un iekaisuma dēļ.

Tiek ietekmētas arī citas ķermeņa daļas, jo kolagēns VII palīdz noturēt kopā gremošanas trakta un acu slāņus, taču ādas problēmas ir slimības grūtākais aspekts.

Divas desmitgades Stenfordas medicīnas pētījumi

2003. gadā Pols Khavari, MD, PhD, Medicīnas skolas dermatoloģijas profesors Carl J. Herzog un Zurabs Siprashvili, PhD, vecākais personāla zinātnieks, izstrādāja drošu un efektīvu veidu, kā ģenētiski modificēt Eb ādas šūnas ar koriģētu gēnu. Komanda parādīja, ka iegūto ādu var izaudzēt mazos funkcionējoša kolagēna VII plankumos un droši uzpotēt uz pelēm. Šī darba rezultātā nākamajās divās desmitgadēs tika veikti Stenfordas medicīnas pētījumi, kuros tika izstrādāti ādas transplantāti gēnu terapijai cilvēkiem, tostarp 1. fāzes klīniskais pētījums, ko vadīja Alfrēds Leins, MD, tagad dermatoloģijas profesors, un Pīters Marinkovičs, MD, dermatoloģijas asociētais profesors, kas parādīja agrīnas drošības un efektivitātes pazīmes Griffen, kā arī pierādīja roktura efektivitāti un efektivitāti.

Lai izgatavotu ādas transplantātus, kurus katram pacientam audzē individuāli, ārsts savāc nelielu pacienta neievainotās ādas biopsiju. Biopsija tiek nogādāta laboratorijā, kur izmanto retrovīrusu, lai ieviestu koriģētu kolagēna VII gēna versiju.Col7aiuz ādas šūnām. Ģenētiski modificētās šūnas tiek audzētas ādas loksnēs, katra aptuveni kredītkartes lielumā. Transplantātu sagatavošana ilgst aptuveni 25 dienas, pēc tam plastikas ķirurgs uzšuj ģenētiski modificēto ādu uz brūces. Pacienti paliek slimnīcā apmēram nedēļu pirms atgriešanās mājās. Tā kā katra transplantācija tiek veidota no pacienta paša ādas, ārstēšana nodrošina veselīgu ādu, kas atbilst paša pacienta imūno marķieriem un novērš transplantātu atgrūšanu.

3. fāzes pētījumā bija iekļauti 11 pacienti ar recesīvi distrofisku EB, kuri visi bija vismaz 6 gadus veci. Pētījumā tika salīdzināti brūču pāri līdzīgās vietās vienai un tai pašai personai. Katrs pacients varēja radīt vairākus brūču pārus; Pētījumā tika iekļauti 43 pāri brūču.

Pēc transplantātu uzlikšanas pētnieku grupa regulāri novēroja brūču dzīšanu, sāpes un niezi sešu mēnešu laikā. 24 nedēļas pēc transplantācijas 81% ārstēto brūču bija sadzijušas vismaz puse, salīdzinot ar 16% kontroles brūču. Tajā pašā laikā 65% ārstēto brūču bija sadzijušas vismaz trīs ceturtdaļas salīdzinājumā ar 7% kontroles brūču, un 16% ārstēto brūču bija pilnībā sadzijušas, salīdzinot ar nevienu no kontroles brūcēm. Turklāt pacientu ziņojumi par sāpēm, niezi un tulznu veidošanos potētajās vietās bija labāki par kontroles brūcēm, jo ​​tie uzlabojās vairāk nekā sākotnēji.

Pētījumā ziņots, ka ādas transplantāti bija droši, un nevēlamās blakusparādības, kas pacientiem radās ārstēšanas laikā, nebija nopietnas. Diviem pacientiem pēc transplantācijas procedūras bija sāpes, vienam bija muskuļu spazmas un vienam bija nieze. Visas šīs problēmas noteikti ir atrisinātas. Dažiem pacientiem bija viegla vai vidēji smaga infekcija brūcēs, kas tika ārstētas ar ādas transplantātiem.

Labāka dzīve pacientiem

Brauna pievienojās 3. fāzes izmēģinājumam 2021. gadā, kamēr viņa vēl mācījās vidusskolā. Viņa apraksta sajūtu, ko rada EB brūces, kuras netika ārstētas ar ādas transplantātiem, kā "tādas kā visu laiku apdegumiem, gandrīz kā iegremdēšanai lavā".

Viņas klīniskajā pārbaudē saņemtās transplantācijas palīdzēja dziedēt vairākas lielas, vaļējas brūces augšstilbā, gurnā, vēderā un mugurā. Tagad brūces paliek galvenokārt vai pilnībā aizvērtas.

"Man vairs nav tik daudz sāpju," sacīja Brauns. "Man nav jāvalkā tik daudz pārsēju, tāpēc es jūtos fiziski daudz vieglāk."

Brauna teica Tangai, ka viņa jūtas ērti, ja viņai vairs nav brūču, kas jāpārklāj ar bieziem pārsējiem, kleita ar kleitu un pārliecība apmeklēt vidusskolas izlaidumu.

Braunas vecāki ir medmāsas, un viens no viņas vectēviem ir zinātnieks. Tagad, kad viņas EB prasa mazāk uzmanības, viņa ir pievienojusies ģimenes tradīcijai strādāt ar veselību saistītā jomā ar darbu, kas viņai patīk: viņa ir aptiekas tehniķe.

"Es nekad to nebiju iedomājusies," viņa teica.

Transplantācijas ir saņēmušas arī brīnišķīgas atsauksmes no citiem pētījuma dalībniekiem.

"Citi pacienti man ir stāstījuši, cik liela daļa viņu dzīves un uzmanības ir pievērsta šīm sāpīgajām brūcēm," sacīja Tans. "To neesamība ļoti atbrīvo."

Pētnieku komanda klīniskajā pētījumā seko līdzi pacientiem līdz 15 gadiem, lai uzraudzītu transplantācijas panākumus. Pētnieki cer, ka transplantāti samazinās infekciju un ādas vēža ilgtermiņa risku vietās, kur tie tiek lietoti.

"Ir svarīgi informēt pacientus: tas var dot jums iespēju," sacīja Brauns. "Ja jūs baidāties, ka nevarat izdarīt lietas, tas palīdzēs jums dzīvot normālu dzīvi vai sniegs jums labāku dzīves kvalitāti nekā iepriekš."

Tanga ar prieku redz, kā šīs terapijas palīdz, kad tās kļūst pieejamas ļoti jauniem pacientiem.

"Es ceru, ka, ja šiem pacientiem tiek diagnosticēts zīdaiņu stāvoklis un viņi sāks lietot gēnu terapijas želeju, viņiem var neveidoties lielas brūces," sacīja Tanga. "Bet, ja gēli nedarbojas un brūce paplašinās, ādas transplantācijas terapija ir pareizā ārstēšana. Es ceru, ka viņu slimības dzīves loks tiks mainīts ar mazākām ciešanām."

3. fāzes pētījumu finansēja Abeona Therapeutics Inc.

Zinātnieki no VA Palo Alto veselības aprūpes sistēmas, Masačūsetsas Universitātes Čana Medicīnas skolas, Abeona Therapeutics Inc. un Kolorādo Universitātes Anšucas medicīnas pilsētiņas piedalījās pētījumā.

Avoti: