Genetisch gemodificeerde huidtransplantaties helpen bij het genezen van chronische wonden bij patiënten met epidermolysis bullosa

Genetisch gemodificeerde huidtransplantaties helpen bij het genezen van chronische wonden bij patiënten met epidermolysis bullosa

Huidtransplantaties die genetisch zijn gemanipuleerd uit de eigen cellen van een patiënt kunnen hardnekkige wonden genezen bij mensen met een uiterst pijnlijke dermatologische aandoening, zo heeft een door Stanford Medicine geleid klinisch onderzoek aangetoond. De transplantaties behandelen ernstige dystrofische epidermolysis bullosa, of EB, een genetische aandoening waarbij de huid zo kwetsbaar is dat de geringste aanraking blaren en zweren kan veroorzaken, wat uiteindelijk kan leiden tot grote, open laesies die nooit genezen en enorm pijnlijk zijn.

Uit een klinische fase 3-studie bleek dat EB-patiënten een aanzienlijk betere genezing, minder pijn en minder jeuk ervoeren bij wonden die met de genetisch gemodificeerde transplantaten waren behandeld, vergeleken met huidwonden die niet waren getransplanteerd. De resultaten worden op 23 juni gepubliceerdDe Lancet. De huidtransplantaties werden op 29 april door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd als EB-therapie.

"Met behulp van onze nieuwe gentherapietechniek hebben we met succes de zwaarste tot heilige wonden behandeld, die doorgaans ook het pijnlijkst waren voor deze patiënten", zegt hoofdauteur van het onderzoek Jean Tang, MD, hoogleraar dermatologie, die kinderen met EB behandelt in het Lucile Packard Children's Hospital. “Het is een droom die uitkomt voor alle wetenschappers, artsen, verpleegkundigen en patiënten die betrokken zijn bij het lange en moeilijke onderzoeksproces.”

De twintigjarige Charlotte Brown uit Birmingham, Alabama, ondervindt veel minder pijn van haar EB dan voorheen toen ze in 2021 aan de Fase 3-studie begon. Ze kan zelfs een baan behouden waar ze van houdt.

“Het is eerlijk gezegd levensveranderend,” zei Brown. “Ik voel me zoveel beter.”

Brown is een van de elf patiënten die aan het onderzoek deelnamen, van wie de meesten de nieuwe behandeling op meerdere plaatsen op hun huid kregen.

De nieuwe huidtransplantaties maken deel uit van een grotere inspanning om de behandelingsopties voor EB-patiënten te verbeteren. Een andere behandeling, een gentherapiegel die op de huid kan worden aangebracht, is sinds 2023 beschikbaar voor EB-patiënten. De gel helpt kleinere wonden te voorkomen en te genezen, maar patiënten hebben nog steeds een effectieve manier nodig om grotere, hardnekkiger wonden te behandelen. Huidtransplantaties passen in dit plaatje, en als resultaat van meer dan twintig jaar Stanford Medicine Research heeft de ontwikkeling Tang en haar medewerkers ‘super enthousiast’ gemaakt.

“Wie had ooit gedacht dat een experiment in een Stanford-laboratorium zou leiden tot gepersonaliseerde therapie voor EB-patiënten?” zei ze. “Nu is er veel hoop.”

Vanaf het begin van de jaren 2000 voerden onderzoeksteams van Stanford Medicine een reeks onderzoeken uit die aantoonden dat een gecorrigeerd gen in huidcellen kon worden ingebouwd, dat de kunstmatige huidtransplantaten werkten in een muismodel van de ziekte, en dat de transplantaten veilig en effectief zijn voor mensen met EB. De behandeling werd vervolgens goedgekeurd door Abeona Therapeutics Inc. van Stanford University, die transplantaties voor patiënten gaat produceren. De transplantaties zullen beschikbaar zijn in vijf ziekenhuizen in het hele land, waaronder het Lucile Packard Children’s Hospital Stanford.

Huid zo kwetsbaar als vlindervleugels

Ernstige dystrofische epidermolysis bullosa is zeer zeldzaam en treft één op de 500.000 mensen. Degenen met de ziekte hebben een defect in het gen voor collageen VII, een eiwit dat normaal gesproken de huid bij elkaar houdt.

"Collageen VII is als een nietje dat de bovenste laag aan de onderste laag van je huid hecht", zei Tang. Zonder dit moleculaire ‘hoofdbestanddeel’ scheiden de huidlagen zich als reactie op lichte wrijving, zelfs bij een lichte aanraking. Dit veroorzaakt zweren die jaren kunnen aanhouden, evenals extreme pijn en jeuk.

Deze kinderen zijn bijna van top tot teen in wondverband gewikkeld om hun gevoelige huid te beschermen. Ze staan ​​bekend als vlinderkinderen omdat hun huid zo kwetsbaar is als vlindervleugels. “

Jean Tang, MD, PhD, hoofdauteur

De wonden zijn vatbaar voor infecties en zelfs baden is pijnlijk. In de loop van hun leven lopen EB-patiënten een hoog risico op huidkanker vanwege de voortdurende ongepaste wonden en ontstekingen.

Andere delen van het lichaam worden ook aangetast, omdat collageen VII helpt de lagen van het spijsverteringskanaal en de ogen bij elkaar te houden, maar de huidproblemen zijn het moeilijkste aspect van de ziekte.

Twee decennia Stanford Medicine Research

In 2003 ontwikkelden Paul Khavari, MD, PhD, de Carl J. Herzog hoogleraar dermatologie aan de School of Medicine, en Zurab Siprashvili, PhD, senior stafwetenschapper, een veilige en effectieve manier om Eb-huidcellen genetisch te manipuleren met een gecorrigeerd gen. Het team toonde aan dat de resulterende huid kon worden uitgegroeid tot kleine stukjes functionerend collageen VII en veilig op muizen kon worden geënt. Dit werk leidde in de daaropvolgende twee decennia tot Stanford Medicine-onderzoeken naar de ontwikkeling van huidtransplantaties voor gentherapie voor mensen, waaronder een klinische fase 1-studie onder leiding van Alfred Lane, MD, nu emeritus hoogleraar dermatologie, en Peter Marinkovich, MD, universitair hoofddocent dermatologie, die vroege tekenen van veiligheid en effectiviteit Griffen en de effectiviteit van de handvatten vertoonden, en in 2016 ook lieten zien.

Om de huidtransplantaties te maken, die voor elke patiënt individueel worden gekweekt, neemt een arts een klein biopt af van de ongewonde huid van de patiënt. De biopsie wordt naar een laboratorium gebracht waar een retrovirus wordt gebruikt om een ​​gecorrigeerde versie van het collageen VII-gen in te brengen.Col7ainaar de huidcellen. De genetisch gemodificeerde cellen worden tot velletjes huid gekweekt, elk ongeveer zo groot als een creditcard. De voorbereiding van de transplantaties duurt ongeveer 25 dagen, waarna een plastisch chirurg de genetisch gemodificeerde huid op een wond naait. Patiënten blijven ongeveer een week in het ziekenhuis voordat ze naar huis terugkeren. Omdat elke transplantatie wordt gemaakt van de eigen huid van de patiënt, zorgt de behandeling voor een gezonde huid die past bij de eigen immuunmarkers van de patiënt en wordt afstoting van de transplantaten voorkomen.

De fase 3-studie omvatte 11 patiënten met recessieve dystrofische EB, die allemaal minstens 6 jaar oud waren. In het onderzoek werden paren wonden op vergelijkbare locaties bij dezelfde persoon vergeleken. Elke patiënt kan meerdere paar wonden veroorzaken; Het onderzoek omvatte uiteindelijk 43 paar wonden.

Nadat de transplantaten waren aangebracht, controleerde het onderzoeksteam de wondgenezing, pijn en jeuk met regelmatige tussenpozen gedurende zes maanden. 24 weken na de transplantatie was 81% van de behandelde wonden minstens voor de helft genezen, vergeleken met 16% van de controlewonden. Tegelijkertijd was 65% van de behandelde wonden ten minste driekwart genezen vergeleken met 7% van de controlewonden, en was 16% van de behandelde wonden volledig genezen vergeleken met geen van de controlewonden. Bovendien waren de meldingen van patiënten over pijn, jeuk en blaarvorming in de getransplanteerde gebieden beter dan bij controlewonden, aangezien deze meer verbeterden ten opzichte van de uitgangssituatie.

De huidtransplantaties waren veilig en de bijwerkingen die patiënten ondervonden bij de behandeling waren niet ernstig, zo meldde het onderzoek. Twee patiënten hadden pijn tijdens de transplantatieprocedure, één had spierkrampen en één had jeuk. Al deze problemen zijn zeker opgelost. Sommige patiënten hadden een milde of matige infectie in de wonden die met de huidtransplantaten waren behandeld.

Een beter leven voor patiënten

Brown nam in 2021 deel aan de fase 3-studie terwijl ze nog op de middelbare school zat. Ze beschrijft het gevoel van EB-wonden die niet met de huidtransplantaties zijn behandeld als “alsof je de hele tijd verbrand wordt, bijna alsof je ondergedompeld wordt in lava.”

De transplantaties die ze tijdens de klinische proef ontving, hielpen bij het genezen van verschillende grote, open wonden op haar dijbeen, heup, buik en rug. De wonden blijven nu grotendeels of geheel gesloten.

“Ik heb niet zoveel pijn meer”, zei Brown. “Ik hoef minder verbanden te dragen, dus ik voel me lichamelijk een stuk lichter.”

Brown vertelde Tang dat ze zich op haar gemak voelde omdat ze geen wonden meer had die bedekt moesten worden met dik verband, een jurk bij de jurk droeg en het vertrouwen had om naar haar middelbare schoolbal te gaan.

Browns ouders zijn allebei verpleegsters, en een van haar grootvaders is een wetenschapper. Nu haar EB minder van haar focus vereist, heeft ze zich aangesloten bij de familietraditie van werken in een gezondheidsgerelateerd vakgebied met een baan waar ze van houdt: ze is apotheektechnicus.

‘Dit heb ik nooit gedacht’, zei ze.

De transplantaties hebben ook lovende recensies gekregen van andere studiedeelnemers.

"Andere patiënten hebben me verteld hoeveel van hun leven en aandacht is besteed aan deze pijnlijke wonden," zei Tang. "Het is heel bevrijdend om ze niet te hebben."

Het onderzoeksteam volgt patiënten in de klinische proef gedurende maximaal 15 jaar om het aanhoudende succes van de transplantaties te monitoren. Onderzoekers hopen dat de transplantaten op de lange termijn het risico op infecties en huidkanker zullen verminderen in de gebieden waar ze worden toegepast.

"Het is belangrijk om patiënten te laten weten: dit kan je een kans geven", zei Brown. "Als je bang bent dat je dingen niet kunt doen, zal het je helpen een normaal leven te leiden of je een betere levenskwaliteit te geven dan voorheen."

Tang is enthousiast om te zien hoe de therapieën helpen wanneer ze beschikbaar komen voor zeer jonge patiënten.

"Ik hoop dat als deze patiënten als baby's worden gediagnosticeerd en ze beginnen met de gentherapie-gel, ze geen grote wonden zullen ontwikkelen," zei Tang. "Maar als de gels niet werken en een wond zich uitbreidt, is huidtransplantatietherapie de juiste behandeling. De levensboog van hun ziekte zal, hoop ik, worden aangepast met minder lijden."

De fase 3-studie werd gefinancierd door Abeona Therapeutics Inc.

Wetenschappers van het VA Palo Alto Health Care System, de Chan Medical School van de Universiteit van Massachusetts, Abeona Therapeutics Inc. en de Anschutz Medical Campus van de Universiteit van Colorado hebben bijgedragen aan het onderzoek.

Bronnen: