Genmodifiserte hudtransplantater hjelper til med å lege kroniske sår hos pasienter med epidermolysis bullosa

Genmodifiserte hudtransplantater hjelper til med å lege kroniske sår hos pasienter med epidermolysis bullosa

Hudtransplantasjoner genetisk konstruert fra en pasients egne celler kan helbrede vedvarende sår hos personer med en ekstremt smertefull dermatologisk lidelse, har en Stanford Medicine-ledet klinisk studie vist. Transplantasjonene behandler alvorlig dystrofisk epidermolysis bullosa, eller EB, en genetisk lidelse der huden er så skjør at den minste berøring kan forårsake blemmer og sår, som til slutt fører til store, åpne lesjoner som aldri gror og er uhyre smertefulle.

En klinisk fase 3 studie viste at EB-pasienter opplevde signifikant bedre tilheling, mindre smerte og mindre kløe fra sår behandlet med de genmodifiserte transplantatene sammenlignet med hudsår som ikke ble transplantert. Resultatene vil bli publisert 23. juniThe Lancet. Hudtransplantatene ble godkjent som EB-terapi av U.S. Food and Drug Administration 29. april.

"Ved å bruke vår nye genterapiteknikk behandlet vi de tøffeste til hellige sårene, som også vanligvis var de mest smertefulle for disse pasientene," sa studiens hovedforfatter Jean Tang, MD, professor i dermatologi, som behandler barn med EB ved Lucile Packard Children's Hospital. "Det er en drøm som går i oppfyllelse for alle forskerne, leger, sykepleiere og pasienter som er involvert i den lange og vanskelige forskningsprosessen."

Tjue år gamle Charlotte Brown fra Birmingham, Alabama, opplever mye mindre smerte fra EB enn før da hun gikk inn i fase 3-studien i 2021. Hun kan til og med holde på en jobb hun elsker.

"Det er ærlig talt livsendrende," sa Brown. "Jeg føler meg så mye bedre."

Brown er en av 11 pasienter som deltok i studien, hvorav de fleste mottok den nye behandlingen på flere steder på huden.

De nye hudtransplantasjonene er en del av et større arbeid for å forbedre behandlingstilbudet for EB-pasienter. En annen behandling, en genterapigel som kan påføres huden, har vært tilgjengelig for EB-pasienter siden 2023. Gelen hjelper til med å forebygge og lege mindre sår, men pasientene trenger fortsatt en effektiv måte å behandle større, mer vedvarende sår på. Hudtransplantasjoner passer regningen, og som et produkt av mer enn to tiår med Stanford Medicine Research, har utviklingen Tang og hennes samarbeidspartnere "super begeistret."

"Hvem hadde trodd at et eksperiment i et Stanford-laboratorium ville føre til personlig terapi for EB-pasienter?" sa hun. – Nå er det mye håp.

Fra begynnelsen av 2000-tallet gjennomførte forskerteam ved Stanford Medicine en serie studier som viste at et korrigert gen kunne konstrueres inn i hudceller, at de konstruerte hudtransplantatene fungerer i en musemodell av sykdommen, og at graftene er trygge og effektive for personer med EB. Behandlingen ble deretter lisensiert av Abeona Therapeutics Inc. ved Stanford University, som skal produsere transplantasjoner for pasienter. Transplantasjonene vil være tilgjengelige ved fem sykehus over hele landet, inkludert Lucile Packard Children's Hospital Stanford.

Hud så skjør som sommerfuglvinger

Alvorlig dystrofisk epidermolysis bullosa er svært sjelden, og rammer én av 500 000 mennesker. De med sykdommen har en feil i genet for kollagen VII, et protein som normalt holder huden sammen.

"Kollagen VII er som en stift som fester det øverste laget til det nederste laget av huden din," sa Tang. Uten denne molekylære "stiften" skilles lagene av hudlag som svar på lett friksjon, til og med en lett berøring. Dette forårsaker sår som kan vare i årevis, samt ekstrem smerte og kløe.

Disse barna er pakket inn nesten topp til tå i sårbandasjer for å beskytte sin sarte hud. De er kjent som sommerfuglbarn fordi huden deres er like skjør som sommerfuglvinger. "

Jean Tang, MD, PhD, hovedforfatter

Sårene er mottakelige for infeksjon, og til og med bading er smertefullt. I løpet av livet har EB-pasienter høy risiko for hudkreft på grunn av de konstante upassende sårene og betennelsene.

Andre deler av kroppen er også påvirket, siden kollagen VII hjelper til med å holde lag av fordøyelseskanalen og øynene sammen, men hudproblemene er det vanskeligste aspektet ved sykdommen.

To tiår med Stanford Medicine Research

I 2003 utviklet Paul Khavari, MD, PhD, Carl J. Herzog-professoren i dermatologi ved School of Medicine, og Zurab Siprashvili, PhD, seniorforsker, en sikker og effektiv måte å genetisk konstruere Eb-hudceller med et korrigert gen. Teamet viste at den resulterende huden kunne dyrkes til små flekker av fungerende kollagen VII og trygt podes på mus. Dette arbeidet førte til Stanford Medicine-studier i løpet av de neste to tiårene med å utvikle hudtransplantater for genterapi for mennesker, inkludert en klinisk fase 1-studie ledet av Alfred Lane, MD, nå professor emeritus i dermatologi, og Peter Marinkovich, MD, førsteamanuensis i dermatologi, som viste tidlige tegn på sikkerhet og effektivitet i Griffen-håndtaket, og viste effektivitet i Griffen20-håndtaket16.

For å lage hudtransplantatene, som dyrkes individuelt for hver pasient, samler en lege en liten biopsi av pasientens uskadde hud. Biopsien tas til et laboratorium hvor et retrovirus brukes til å introdusere en korrigert versjon av kollagen VII-genet.Col7aitil hudcellene. De genmodifiserte cellene dyrkes til hudark, hver på størrelse med et kredittkort. Forberedelsen av transplantasjonene tar omtrent 25 dager, hvoretter en plastikkirurg syr den genmodifiserte huden på et sår. Pasientene blir på sykehuset i omtrent en uke før de kommer hjem. Fordi hver transplantasjon lages fra pasientens egen hud, gir behandlingen sunn hud som matcher pasientens egne immunmarkører og forhindrer avvisning av transplantasjonene.

Fase 3-studien inkluderte 11 pasienter med recessiv dystrofisk EB, som alle var minst 6 år gamle. Studien sammenlignet par med sår på lignende steder på samme person. Hver pasient kunne bidra med flere par med sår; Studien inkluderte til slutt 43 par med sår.

Etter at graftene ble påført, overvåket forskerteamet sårtilheling, smerte og kløe med jevne mellomrom over seks måneder. 24 uker etter transplantasjon var 81 % av de behandlede sårene minst halvparten leget, sammenlignet med 16 % av kontrollsårene. Samtidig var 65 % av de behandlede sårene minst tre fjerdedeler leget sammenlignet med 7 % av kontrollsårene, og 16 % av de behandlede sårene var fullstendig leget sammenlignet med ingen av kontrollsårene. I tillegg var pasientenes rapporter om smerte, kløe og blemmer i de transplanterte områdene bedre enn kontrollsår, ettersom de ble bedre fra baseline.

Hudtransplantasjonene var trygge og uønskede hendelser pasienter opplevde med behandlingen var ikke alvorlige, rapporterte studien. To pasienter hadde smerter ved transplantasjonsprosedyren, en hadde muskelspasmer og en hadde kløe. Alle disse problemene er absolutt løst. Noen pasienter hadde mild eller moderat infeksjon i sår behandlet med hudtransplantater.

Et bedre liv for pasienter

Brown ble med i fase 3-prøven i 2021 mens hun fortsatt gikk på videregående. Hun beskriver følelsen fra EB-sår som ikke ble behandlet med hudtransplantasjonene som "som å bli brent hele tiden, nesten som å bli senket i lava."

Transplantasjonene hun mottok i den kliniske studien hjalp til med å lege flere store, åpne sår på lår, hofte, mage og rygg. Sårene forblir nå hovedsakelig eller helt lukket.

"Jeg har ikke så mye smerte lenger," sa Brown. "Jeg trenger ikke bruke så mange bandasjer, så jeg føler meg mye lettere fysisk."

Brown fortalte Tang at hun følte seg komfortabel med å ikke lenger ha sår som måtte dekkes med tykke bandasjer, ha på seg en kjole sammen med kjolen og ha selvtilliten til å delta på skoleballet.

Browns foreldre er begge sykepleiere, og en av hennes bestefedre er vitenskapsmann. Nå som hennes EB krever mindre fokus, har hun sluttet seg til familietradisjonen med å jobbe i et helserelatert felt med en jobb hun elsker: Hun er apotektekniker.

"Jeg har aldri forestilt meg dette," sa hun.

Transplantasjonene har også fått strålende anmeldelser fra andre studiedeltakere.

"Andre pasienter har fortalt meg hvor mye av deres liv og oppmerksomhet har vært fokusert på disse smertefulle sårene," sa Tang. "Å ikke ha dem er veldig befriende."

Forskerteamet følger pasienter i den kliniske studien i opptil 15 år for å overvåke den fortsatte suksessen til transplantasjonene. Forskere håper at graftene vil redusere den langsiktige risikoen for infeksjoner og hudkreft i områdene der de brukes.

"Det er viktig å fortelle pasientene: Dette kan gi deg en sjanse," sa Brown. "Hvis du er redd for at du ikke kan gjøre ting, vil det hjelpe deg å leve et normalt liv eller gi deg en bedre livskvalitet enn du har gjort før."

Tang er spent på å se hvordan terapiene hjelper når de blir tilgjengelige for svært unge pasienter.

"Jeg håper at hvis disse pasientene blir diagnostisert som spedbarn og starter genterapigelen, kan det hende at de ikke utvikler store sår," sa Tang. "Men hvis gelene ikke virker og et sår utvider seg, er hudtransplantasjonsterapi den riktige behandlingen. Livsbuen til sykdommen deres vil, håper jeg, bli modifisert med mindre lidelse."

Fase 3-studien ble finansiert av Abeona Therapeutics Inc.

Forskere fra VA Palo Alto Health Care System, University of Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. og University of Colorado Anschutz Medical Campus bidro til forskningen.

Kilder: