Genetycznie zmodyfikowane przeszczepy skóry pomagają leczyć rany przewlekłe u pacjentów z pęcherzowym oddzielaniem się naskórka

Genetycznie zmodyfikowane przeszczepy skóry pomagają leczyć rany przewlekłe u pacjentów z pęcherzowym oddzielaniem się naskórka

Jak wykazało badanie kliniczne prowadzone przez Stanford Medicine, przeszczepy skóry genetycznie zmodyfikowane z własnych komórek pacjenta mogą leczyć trwałe rany u osób cierpiących na niezwykle bolesne schorzenia dermatologiczne. Przeszczepy służą leczeniu ciężkiego, pęcherzowego oddzielania się naskórka, czyli EB, choroby genetycznej, w której skóra jest tak delikatna, że ​​najmniejszy dotyk może powodować pęcherze i rany, co ostatecznie prowadzi do dużych, otwartych zmian, które nigdy się nie goją i są niezwykle bolesne.

Badanie kliniczne fazy 3 wykazało, że pacjenci z EB doświadczyli znacznie lepszego gojenia, mniejszego bólu i mniejszego swędzenia w przypadku ran leczonych genetycznie zmodyfikowanymi przeszczepami w porównaniu z ranami skóry, które nie zostały przeszczepione. Wyniki zostaną opublikowane 23 czerwcaLancet. Przeszczepy skóry zostały zatwierdzone jako terapia EB przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków 29 kwietnia.

„Korzystając z naszej nowatorskiej techniki terapii genowej, z powodzeniem leczyliśmy najcięższe święte rany, które były również zazwyczaj najbardziej bolesne dla tych pacjentów” – powiedział główny autor badania Jean Tang, lekarz medycyny, profesor dermatologii, który leczy dzieci z EB w szpitalu dziecięcym Lucile Packard. „To spełnienie marzeń wszystkich naukowców, lekarzy, pielęgniarek i pacjentów zaangażowanych w długi i trudny proces badawczy”.

Dwudziestoletnia Charlotte Brown z Birmingham w stanie Alabama odczuwa znacznie mniej bólu związanego z EB niż wcześniej, kiedy w 2021 r. przystąpiła do fazy 3 badania. Może nawet utrzymać pracę, którą kocha.

„Szczerze mówiąc, to zmienia życie” – powiedział Brown. „Czuję się o wiele lepiej”.

Brown jest jednym z 11 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu, a większość z nich otrzymała nowy lek w wielu miejscach na skórze.

Nowe przeszczepy skóry stanowią część większego wysiłku mającego na celu poprawę możliwości leczenia pacjentów z EB. Od 2023 r. dla pacjentów z EB dostępny jest inny lek, żel do terapii genowej, który można nakładać na skórę. Żel pomaga zapobiegać i leczyć mniejsze rany, ale pacjenci nadal potrzebują skutecznego sposobu leczenia większych i bardziej uporczywych ran. Przeszczepy skóry spełniają tę rolę, a rozwój, będący owocem ponad dwudziestu lat badań Stanford Medicine Research, wzbudził Tang i jej współpracowników „niezwykle podekscytowany”.

„Kto by pomyślał, że eksperyment przeprowadzony w laboratorium na Uniwersytecie Stanforda doprowadzi do spersonalizowanej terapii pacjentów z EB?” powiedziała. „Teraz jest wielka nadzieja”.

Począwszy od początku XXI wieku zespoły badawcze w Stanford Medicine przeprowadziły serię badań wykazujących, że skorygowany gen można wbudować w komórki skóry, że zmodyfikowane przeszczepy skóry działają w mysim modelu choroby oraz że przeszczepy są bezpieczne i skuteczne u osób z EB. Terapia uzyskała następnie licencję od firmy Abeona Therapeutics Inc. na Uniwersytecie Stanforda, która będzie produkować przeszczepy dla pacjentów. Przeszczepy będą dostępne w pięciu szpitalach w całym kraju, w tym w szpitalu dziecięcym Lucile Packard w Stanford.

Skóra delikatna jak skrzydła motyla

Ciężkie pęcherzowe oddzielanie się naskórka występuje bardzo rzadko i dotyka jedną na 500 000 osób. Osoby cierpiące na tę chorobę mają defekt w genie kolagenu VII – białka, które normalnie spaja skórę.

„Kolagen VII działa jak zszywka, która łączy górną warstwę z dolną warstwą skóry” – powiedział Tang. Bez tej molekularnej „zszywki” warstwy skóry rozdzielają się w odpowiedzi na lekkie tarcie, a nawet lekki dotyk. Powoduje to rany, które mogą utrzymywać się latami, a także skrajny ból i swędzenie.

Te dzieci są owinięte niemal od stóp do głów w opatrunki, aby chronić ich delikatną skórę. Nazywa się je dziećmi motyli, ponieważ ich skóra jest delikatna jak skrzydła motyla. „

Jean Tang, lekarz medycyny, doktor, główny autor

Rany są podatne na infekcje, nawet kąpiel jest bolesna. W ciągu całego życia pacjenci z EB są narażeni na wysokie ryzyko raka skóry z powodu ciągłych, niewłaściwych ran i stanów zapalnych.

Dotyczy to również innych części ciała, ponieważ kolagen VII pomaga utrzymać razem warstwy przewodu pokarmowego i oczu, ale problemy skórne są najtrudniejszym aspektem choroby.

Dwie dekady badań medycyny Stanforda

W 2003 roku dr Paul Khavari, profesor dermatologii Carla J. Herzoga w Szkole Medycznej i dr Zurab Siprashvili, starszy pracownik naukowy, opracowali bezpieczną i skuteczną metodę inżynierii genetycznej komórek skóry Eb ze skorygowanym genem. Zespół wykazał, że powstałą skórę można hodować w małe plamy działającego kolagenu VII i bezpiecznie przeszczepiać myszom. Prace te doprowadziły do ​​prowadzonych przez Stanford Medicine badań prowadzonych przez następne dwie dekady nad przeszczepami skóry do terapii genowej u ludzi, w tym do badania klinicznego fazy 1 prowadzonego przez Alfreda Lane’a, MD, obecnie emerytowanego profesora dermatologii i Petera Marinkovicha, MD, profesora nadzwyczajnego dermatologii, które wykazały wczesne oznaki bezpieczeństwa i skuteczności Griffena oraz skuteczność uchwytów, co wykazano w 2016 roku.

Aby wykonać przeszczepy skóry, które hoduje się indywidualnie dla każdego pacjenta, lekarz pobiera niewielką biopsję nieuszkodzonej skóry pacjenta. Biopsję zabiera się do laboratorium, gdzie za pomocą retrowirusa wprowadza się poprawioną wersję genu kolagenu VII.Col7aido komórek skóry. Genetycznie zmodyfikowane komórki hoduje się w arkusze skóry, każdy wielkości karty kredytowej. Przygotowanie przeszczepu trwa około 25 dni, po czym chirurg plastyczny przyszywa do rany genetycznie zmodyfikowaną skórę. Pacjenci pozostają w szpitalu przez około tydzień, po czym wracają do domu. Ponieważ każdy przeszczep powstaje z własnej skóry pacjenta, zabieg zapewnia zdrową skórę, która odpowiada markerom immunologicznym pacjenta i zapobiega odrzuceniu przeszczepów.

Do badania III fazy włączono 11 pacjentów z recesywną dystroficzną EB, wszyscy w wieku co najmniej 6 lat. W badaniu porównano pary ran w podobnych lokalizacjach u tej samej osoby. Każdy pacjent mógł zadać wiele par ran; Ostatecznie do badania włączono 43 pary ran.

Po zastosowaniu przeszczepów zespół badawczy monitorował gojenie się ran, ból i swędzenie w regularnych odstępach czasu przez sześć miesięcy. Po 24 tygodniach od przeszczepienia 81% leczonych ran zostało zagojonych co najmniej w połowie w porównaniu z 16% ran kontrolnych. Jednocześnie 65% leczonych ran zostało zagojonych w co najmniej trzech czwartych w porównaniu z 7% ran kontrolnych, a 16% leczonych ran zostało całkowicie wygojonych w porównaniu z żadną raną kontrolną. Ponadto raporty pacjentów dotyczące bólu, swędzenia i pęcherzy w obszarach przeszczepionych były lepsze niż w przypadku ran kontrolnych, ponieważ ich poprawa była większa w porównaniu z wartością wyjściową.

Jak wynika z badania, przeszczepy skóry były bezpieczne, a działania niepożądane, których doświadczyli pacjenci podczas leczenia, nie były poważne. Dwóch pacjentów odczuwało ból podczas zabiegu przeszczepu, jeden miał skurcze mięśni, a jeden swędział. Wszystkie te problemy z pewnością zostały rozwiązane. U niektórych pacjentów rany leczone przeszczepami skóry miały łagodne lub umiarkowane zakażenie.

Lepsze życie dla pacjentów

Brown dołączyła do badania III fazy w 2021 r., gdy była jeszcze w szkole średniej. Opisuje uczucie towarzyszące ranom wywołanym EB, które nie zostały zaopatrzone w przeszczepy skóry, jako „jakby ciągłe oparzenia, prawie jak zanurzenie w lawie”.

Przeszczepy, które otrzymała w ramach badania klinicznego, pomogły zagoić kilka dużych, otwartych ran na udach, biodrach, brzuchu i plecach. Rany pozostają obecnie w większości lub całkowicie zamknięte.

„Nie odczuwam już tak dużego bólu” – powiedział Brown. „Nie muszę nosić tylu bandaży, więc czuję się znacznie lżejsza fizycznie”.

Brown powiedziała Tang, że czuje się komfortowo, nie mając już ran, które trzeba było zakleić grubymi opatrunkami, nosić sukienkę razem z sukienką i mieć pewność siebie, by móc uczestniczyć w balu maturalnym.

Oboje rodzice Brown są pielęgniarkami, a jeden z jej dziadków jest naukowcem. Teraz, gdy jej EB wymaga mniej uwagi, dołączyła do rodzinnej tradycji pracy w branży związanej ze zdrowiem, wykonując pracę, którą kocha: jest technikiem farmacji.

„Nigdy sobie tego nie wyobrażałam” – powiedziała.

Przeszczepy spotkały się także z entuzjastycznymi recenzjami innych uczestników badania.

„Inni pacjenci powiedzieli mi, jak dużą część ich życia i uwagi skupili na tych bolesnych ranach” – powiedział Tang. „Brak ich jest bardzo uwalniający”.

Zespół badawczy obserwuje pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym przez okres do 15 lat, aby monitorować dalszy sukces przeszczepów. Naukowcy mają nadzieję, że przeszczepy zmniejszą długoterminowe ryzyko infekcji i raka skóry w obszarach, w których zostaną zastosowane.

„Ważne jest, aby poinformować pacjentów: dzięki temu możesz zyskać szansę” – powiedział Brown. „Jeśli boisz się, że nie możesz czegoś zrobić, pomoże ci to prowadzić normalne życie lub zapewni ci lepszą jakość życia niż wcześniej”.

Tang jest podekscytowana możliwością zobaczenia, jak terapie staną się dostępne dla bardzo młodych pacjentów.

„Mam nadzieję, że jeśli ci pacjenci zostaną zdiagnozowani jako niemowlęta i rozpoczną terapię genową żelem, być może nie rozwiną się u nich duże rany” – powiedziała Tang. „Ale jeśli żele nie zadziałają, a rana się rozszerzy, właściwym leczeniem będzie przeszczep skóry. Mam nadzieję, że przebieg choroby zostanie zmodyfikowany przy mniejszym cierpieniu”.

Badanie fazy 3 zostało sfinansowane przez firmę Abeona Therapeutics Inc.

W badaniach wnieśli udział naukowcy z VA Palo Alto Health Care System, Szkoły Medycznej Chan na Uniwersytecie Massachusetts, Abeona Therapeutics Inc. i Kampusu Medycznego Uniwersytetu Kolorado Anschutz.

Źródła: