Grefele de piele modificate genetic ajută la vindecarea rănilor cronice la pacienții cu epidermoliză buloasă

Grefele de piele modificate genetic ajută la vindecarea rănilor cronice la pacienții cu epidermoliză buloasă

Grefele de piele modificate genetic din celulele proprii ale pacientului pot vindeca rănile persistente la persoanele cu o afecțiune dermatologică extrem de dureroasă, a arătat un studiu clinic condus de Stanford Medicine. Transplantele tratează epidermoliza buloasă distrofică severă, sau EB, o afecțiune genetică în care pielea este atât de fragilă încât cea mai mică atingere poate provoca vezicule și răni, ducând în cele din urmă la leziuni mari, deschise, care nu se vindecă niciodată și sunt extrem de dureroase.

Un studiu clinic de fază 3 a arătat că pacienții cu EB au experimentat o vindecare semnificativ mai bună, mai puțină durere și mai puțină mâncărime de la rănile tratate cu grefe modificate genetic, comparativ cu rănile de piele care nu au fost grefate. Rezultatele vor fi publicate pe 23 iunieThe Lancet. Grefele de piele au fost aprobate ca terapie EB de U.S. Food and Drug Administration pe 29 aprilie.

„Folosind noua noastră tehnică de terapie genică, am tratat cu succes rănile cele mai dure până la sacre, care au fost, de asemenea, cele mai dureroase pentru acești pacienți”, a spus autorul principal al studiului Jean Tang, MD, profesor de dermatologie, care tratează copiii cu EB la Spitalul de Copii Lucile Packard. „Este un vis devenit realitate pentru toți oamenii de știință, medicii, asistentele și pacienții implicați în procesul de cercetare lung și dificil.”

Charlotte Brown, în vârstă de douăzeci de ani, din Birmingham, Alabama, se confruntă cu mult mai puțină durere din cauza EB decât înainte, când a intrat în faza 3, în 2021. Ea poate chiar să păstreze o slujbă pe care o iubește.

„Sincer, schimbă viața”, a spus Brown. „Mă simt mult mai bine.”

Brown este unul dintre cei 11 pacienți care au luat parte la studiu, dintre care majoritatea au primit noul tratament pe mai multe locuri de pe piele.

Noile grefe de piele fac parte dintr-un efort mai amplu de îmbunătățire a opțiunilor de tratament pentru pacienții cu EB. Un alt tratament, un gel de terapie genetică care poate fi aplicat pe piele, este disponibil pentru pacienții cu EB din 2023. Gelul ajută la prevenirea și vindecarea rănilor mai mici, dar pacienții au încă nevoie de o modalitate eficientă de a trata rănile mai mari și mai persistente. Grefele de piele se potrivesc și ca produs de peste două decenii de cercetare în medicină Stanford, dezvoltarea îi face pe Tang și colaboratorii săi „super încântați”.

„Cine ar fi crezut că un experiment într-un laborator de la Stanford ar duce la o terapie personalizată pentru pacienții cu EB?” spuse ea. „Acum există multă speranță.”

Începând cu începutul anilor 2000, echipele de cercetare de la Stanford Medicine au efectuat o serie de studii care arată că o genă corectată ar putea fi proiectată în celulele pielii, că grefele de piele modificate funcționează într-un model de șoarece al bolii și că grefele sunt sigure și eficiente pentru persoanele cu EB. Tratamentul a fost apoi autorizat de Abeona Therapeutics Inc. de la Universitatea Stanford, care va produce transplanturi pentru pacienți. Transplantele vor fi disponibile la cinci spitale din toată țara, inclusiv Spitalul de Copii Lucile Packard din Stanford.

Piele fragilă ca aripile de fluture

Epidermoliza buloasă distrofică severă este foarte rară, afectând una din 500.000 de persoane. Cei cu boala au un defect la gena pentru colagen VII, o proteina care in mod normal tine pielea impreuna.

„Colagenul VII este ca o capsă care atașează stratul superior de stratul inferior al pielii”, a spus Tang. Fără această „capsă” moleculară, straturile de piele se separă ca răspuns la frecarea ușoară, chiar și la o atingere ușoară. Acest lucru provoacă răni care pot dura ani de zile, precum și durere și mâncărime extreme.

Acești copii sunt înfășurați aproape din cap până în picioare în pansamente pentru a-și proteja pielea delicată. Sunt cunoscuți ca copii fluture deoarece pielea lor este la fel de fragilă ca aripile fluturelui. „

Jean Tang, MD, PhD, autor principal

Rănile sunt susceptibile la infecție și chiar și îmbăierea este dureroasă. De-a lungul vieții, pacienții cu EB sunt expuși unui risc crescut de cancer de piele din cauza rănilor și inflamației constante inadecvate.

Sunt afectate și alte părți ale corpului, deoarece colagenul VII ajută la menținerea împreună a straturilor tractului digestiv și ale ochilor, dar problemele pielii sunt cel mai dificil aspect al bolii.

Două decenii de cercetare în medicină Stanford

În 2003, Paul Khavari, MD, PhD, Carl J. Herzog Profesor de Dermatologie la Școala de Medicină, și Zurab Siprashvili, PhD, om de știință senior, au dezvoltat o modalitate sigură și eficientă de a modifica genetic celulele pielii Eb cu o genă corectată. Echipa a arătat că pielea rezultată ar putea fi crescută în mici pete de colagen VII funcțional și grefată în siguranță pe șoareci. Această activitate a condus la studiile Stanford Medicine în următoarele două decenii, la dezvoltarea grefelor de piele pentru terapia genică pentru oameni, inclusiv un studiu clinic de fază 1 condus de Alfred Lane, MD, acum profesor emerit de dermatologie, și Peter Marinkovich, MD, profesor asociat de dermatologie, care a arătat semne timpurii de siguranță și eficacitate Griffen și eficacitatea și eficacitatea mânerelor.

Pentru a realiza grefele de piele, care sunt cultivate individual pentru fiecare pacient, un medic colectează o mică biopsie a pielii nerănite a pacientului. Biopsia este dusă la un laborator unde se folosește un retrovirus pentru a introduce o versiune corectată a genei colagenului VII.Col7aila celulele pielii. Celulele modificate genetic sunt crescute în foi de piele, fiecare de dimensiunea unui card de credit. Pregătirea transplanturilor durează aproximativ 25 de zile, după care un chirurg plastician coase pielea modificată genetic pe o rană. Pacienții stau în spital aproximativ o săptămână înainte de a se întoarce acasă. Deoarece fiecare transplant este creat din pielea proprie a pacientului, tratamentul oferă o piele sănătoasă care se potrivește cu markerii imunitari ai pacientului și previne respingerea transplanturilor.

Studiul de fază 3 a inclus 11 pacienți cu EB distrofic recesiv, toți având vârsta de cel puțin 6 ani. Studiul a comparat perechi de răni în locații similare pe aceeași persoană. Fiecare pacient ar putea contribui cu mai multe perechi de răni; Studiul a inclus în cele din urmă 43 de perechi de răni.

După aplicarea grefelor, echipa de cercetare a monitorizat vindecarea rănilor, durerea și mâncărimea la intervale regulate timp de șase luni. La 24 de săptămâni de la transplant, 81% dintre rănile tratate s-au vindecat cel puțin pe jumătate, comparativ cu 16% din rănile de control. În același timp, 65% dintre rănile tratate s-au vindecat cel puțin trei sferturi, comparativ cu 7% din rănile de control, iar 16% dintre rănile tratate s-au vindecat complet față de niciuna dintre rănile de control. În plus, rapoartele pacienților despre durere, mâncărime și vezicule în zonele grefate au fost mai bune decât rănile de control, deoarece s-au îmbunătățit mai mult față de valoarea inițială.

Grefele de piele au fost sigure și evenimentele adverse experimentate de pacienți cu tratamentul nu au fost grave, a raportat studiul. Doi pacienți au avut dureri la procedura de transplant, unul a avut spasme musculare și unul a avut mâncărime. Toate aceste probleme au fost cu siguranță rezolvate. Unii pacienți au avut infecție ușoară sau moderată în rănile tratate cu grefe de piele.

O viață mai bună pentru pacienți

Brown s-a alăturat studiului de fază 3 în 2021, în timp ce era încă la liceu. Ea descrie senzația de la rănile EB care nu au fost tratate cu grefe de piele ca „ca și cum ar fi arsă tot timpul, aproape ca și cum ai fi scufundată în lavă”.

Transplantele pe care le-a primit în cadrul studiului clinic au ajutat la vindecarea mai multor răni mari, deschise, pe coapsă, șold, abdomen și spate. Rănile rămân acum în principal sau complet închise.

„Nu mă mai doare atât de mult”, a spus Brown. „Nu trebuie să port atât de multe bandaje, așa că mă simt mult mai ușor fizic.”

Brown i-a spus lui Tang că se simte confortabil să nu mai aibă răni care trebuiau acoperite cu pansamente groase, să poarte o rochie cu rochia și să aibă încredere să meargă la balul de absolvire a liceului.

Părinții lui Brown sunt ambii asistente, iar unul dintre bunicii ei este om de știință. Acum că EB ei necesită mai puțină concentrare, ea s-a alăturat tradiției familiei de a lucra într-un domeniu legat de sănătate cu o slujbă pe care o iubește: este tehnician în farmacie.

„Nu mi-am imaginat niciodată asta”, a spus ea.

Transplantele au primit, de asemenea, recenzii elogioase de la alți participanți la studiu.

„Alți pacienți mi-au spus cât de mult din viața și atenția lor s-au concentrat asupra acestor răni dureroase”, a spus Tang. „A nu le avea este foarte eliberator”.

Echipa de cercetare urmărește pacienții în studiul clinic timp de până la 15 ani pentru a monitoriza succesul continuu al transplanturilor. Cercetătorii speră că grefele vor reduce riscul pe termen lung de infecții și cancer de piele în zonele în care sunt aplicate.

„Este important să anunțați pacienții: acest lucru vă poate oferi o șansă”, a spus Brown. „Dacă ți-e frică că nu poți face lucruri, te va ajuta să trăiești o viață normală sau îți va oferi o calitate mai bună a vieții decât ai avut-o înainte.”

Tang este încântat să vadă cum ajută terapiile atunci când devin disponibile pacienților foarte tineri.

„Sper că, dacă acești pacienți sunt diagnosticați ca sugari și încep gelul de terapie genetică, s-ar putea să nu dezvolte răni mari”, a spus Tang. „Dar dacă gelurile nu funcționează și o rană se extinde, terapia cu grefă de piele este tratamentul potrivit. Sper că ciclul de viață al bolii lor va fi modificat cu mai puțină suferință”.

Studiul de fază 3 a fost finanțat de Abeona Therapeutics Inc.

Oamenii de stiinta de la VA Palo Alto Health Care System, Universitatea din Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. si Universitatea din Colorado Anschutz Medical Campus au contribuit la cercetare.

Surse: