Geneticky modifikované kožné štepy pomáhajú pri hojení chronických rán u pacientov s epidermolysis bullosa

Geneticky modifikované kožné štepy pomáhajú pri hojení chronických rán u pacientov s epidermolysis bullosa

Kožné štepy geneticky upravené z pacientových vlastných buniek dokážu vyliečiť pretrvávajúce rany u ľudí s extrémne bolestivou dermatologickou poruchou, ukázala klinická štúdia pod vedením Stanfordskej medicíny. Transplantácie liečia ťažkú ​​dystrofickú epidermolysis bullosa alebo EB, genetickú poruchu, pri ktorej je koža taká krehká, že najmenší dotyk môže spôsobiť pľuzgiere a vredy, čo nakoniec vedie k veľkým, otvoreným léziám, ktoré sa nikdy nezahoja a sú nesmierne bolestivé.

Klinická štúdia fázy 3 ukázala, že pacienti s EB zaznamenali výrazne lepšie hojenie, menšiu bolesť a menšie svrbenie rán liečených geneticky modifikovanými štepmi v porovnaní s kožnými ranami, ktoré neboli štepované. Výsledky budú zverejnené 23. júnaLancet. Kožné štepy boli schválené ako EB terapia americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv 29. apríla.

"Pomocou našej novej techniky génovej terapie sme úspešne ošetrili najťažšie až posvätné rany, ktoré boli pre týchto pacientov tiež zvyčajne najbolestivejšie," povedala vedúca autorka štúdie Jean Tang, MD, profesorka dermatológie, ktorá lieči deti s EB v detskej nemocnici Lucile Packard. "Je to splnený sen pre všetkých vedcov, lekárov, zdravotné sestry a pacientov, ktorí sa podieľajú na dlhom a náročnom výskumnom procese."

Dvadsaťročná Charlotte Brown z Birminghamu v Alabame pociťuje oveľa menej bolesti v dôsledku EB ako predtým, keď vstúpila do fázy 3 skúšania v roku 2021. Dokonca sa dokáže udržať v práci, ktorú miluje.

"Úprimne povedané, mení to život," povedal Brown. "Cítim sa oveľa lepšie."

Brown je jedným z 11 pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie, z ktorých väčšina dostala novú liečbu na viacerých miestach na koži.

Nové kožné štepy sú súčasťou väčšieho úsilia o zlepšenie možností liečby pre pacientov s EB. Ďalšia liečba, gél na génovú terapiu, ktorý je možné aplikovať na kožu, je pacientom s EB k dispozícii od roku 2023. Gél pomáha predchádzať a hojiť menšie rany, no pacienti stále potrebujú účinný spôsob liečby väčších, trvalejších rán. Kožné štepy sa hodia a ako produkt viac ako dvoch desaťročí Stanfordského medicínskeho výskumu, tento vývoj Tang a jej spolupracovníkov „super nadšený“.

"Kto by si myslel, že experiment v laboratóriu v Stanforde povedie k personalizovanej terapii pre pacientov s EB?" povedala. "Teraz je veľa nádeje."

Počnúc začiatkom 2000-tych rokov výskumné tímy v Stanford Medicine vykonali sériu štúdií, ktoré ukázali, že opravený gén by mohol byť zavedený do kožných buniek, že upravené kožné štepy fungujú na myšom modeli choroby a že štepy sú bezpečné a účinné pre ľudí s EB. Liečbu potom licencovala spoločnosť Abeona Therapeutics Inc. na Stanfordskej univerzite, ktorá bude produkovať transplantáty pre pacientov. Transplantácie budú dostupné v piatich nemocniciach po celej krajine, vrátane Lucile Packard Children’s Hospital Stanford.

Pokožka krehká ako motýlie krídla

Závažná dystrofická bulózna epidermolysis je veľmi zriedkavá a postihuje jedného z 500 000 ľudí. Pacienti s týmto ochorením majú defekt v géne pre kolagén VII, proteín, ktorý normálne drží pokožku pohromade.

"Kolagén VII je ako svorka, ktorá pripevňuje vrchnú vrstvu k spodnej vrstve vašej pokožky," povedal Tang. Bez tejto molekulárnej „spony“ sa vrstvy kožných vrstiev oddelia v reakcii na ľahké trenie, dokonca aj na ľahký dotyk. To spôsobuje vredy, ktoré môžu trvať roky, ako aj extrémnu bolesť a svrbenie.

Tieto deti sú zabalené takmer od hlavy po päty do obväzov na rany, aby chránili ich jemnú pokožku. Sú známe ako motýlie deti, pretože ich pokožka je krehká ako motýlie krídla. “

Jean Tang, MD, PhD, hlavný autor

Rany sú náchylné na infekciu a dokonca aj kúpanie je bolestivé. V priebehu svojho života sú pacienti s EB vystavení vysokému riziku rakoviny kože v dôsledku neustálych nevhodných rán a zápalov.

Postihnuté sú aj iné časti tela, keďže kolagén VII pomáha držať vrstvy tráviaceho traktu a očí pohromade, ale kožné problémy sú najťažším aspektom ochorenia.

Dve desaťročia Stanfordského medicínskeho výskumu

V roku 2003 Paul Khavari, MD, PhD, profesor dermatológie Carl J. Herzog na Lekárskej fakulte, a Zurab Siprashvili, PhD, vedúci vedecký pracovník, vyvinuli bezpečný a efektívny spôsob genetického inžinierstva Eb kožných buniek s opraveným génom. Tím ukázal, že z výslednej kože by sa dali vypestovať malé fľaky fungujúceho kolagénu VII a bezpečne naočkované na myši. Táto práca viedla k skúškam v Stanfordskej medicíne v priebehu nasledujúcich dvoch desaťročí na vývoji kožných štepov pre génovú terapiu pre ľudí, vrátane klinickej štúdie fázy 1 vedenej Alfredom Lane, MD, teraz emeritným profesorom dermatológie, a Petrom Marinkovichom, MD, docentom dermatológie, ktorá vykazovala skoré známky bezpečnosti a účinnosti Griffen a účinnosť rukovätí a v roku 2016 sa ukázala.

Na výrobu kožných štepov, ktoré sa pestujú individuálne pre každého pacienta, lekár odoberie malú biopsiu pacientovej nezranenej kože. Biopsia sa odoberie do laboratória, kde sa pomocou retrovírusu zavedie opravená verzia génu pre kolagén VII.Col7aido kožných buniek. Geneticky modifikované bunky sa pestujú na vrstvy kože, každá o veľkosti kreditnej karty. Príprava transplantátov trvá približne 25 dní, potom plastický chirurg prišije geneticky modifikovanú kožu na ranu. Pacienti zostávajú v nemocnici asi týždeň, kým sa vrátia domov. Pretože každý transplantát je vytvorený z vlastnej kože pacienta, liečba poskytuje zdravú kožu, ktorá zodpovedá vlastným imunitným markerom pacienta a zabraňuje odmietnutiu transplantátov.

Štúdia fázy 3 zahŕňala 11 pacientov s recesívnou dystrofickou EB, pričom všetci mali najmenej 6 rokov. Štúdia porovnávala páry rán na podobných miestach u tej istej osoby. Každý pacient mohol prispieť viacerými pármi rán; Štúdia nakoniec zahŕňala 43 párov rán.

Po aplikácii štepov výskumný tím monitoroval hojenie rán, bolesť a svrbenie v pravidelných intervaloch počas šiestich mesiacov. 24 týždňov po transplantácii bolo 81 % liečených rán zahojených aspoň z polovice v porovnaní so 16 % kontrolných rán. Zároveň bolo 65 % liečených rán zahojených aspoň z troch štvrtín v porovnaní so 7 % kontrolných rán a 16 % liečených rán bolo úplne zahojených v porovnaní so žiadnou kontrolnou ranou. Okrem toho hlásenia pacientov o bolesti, svrbení a pľuzgieroch v oblastiach s implantovaným štepom boli lepšie ako kontrolné rany, keďže sa oproti východiskovej hodnote zlepšili viac.

Štúdia uvádza, že kožné štepy boli bezpečné a nežiaduce udalosti, ktoré sa u pacientov vyskytli pri liečbe, neboli závažné. Dvaja pacienti mali bolesti pri transplantácii, jeden mal svalové kŕče a jeden svrbenie. Všetky tieto problémy boli určite vyriešené. Niektorí pacienti mali miernu alebo stredne závažnú infekciu v ranách liečených kožnými štepmi.

Lepší život pre pacientov

Brown sa zapojil do fázy 3 skúšania v roku 2021, keď bola ešte na strednej škole. Opisuje pocit z EB rán, ktoré neboli ošetrené kožnými štepmi, ako „ako keby ste sa neustále pálili, skoro ako keby ste sa namočili do lávy“.

Transplantácie, ktoré dostala v klinickej štúdii, pomohli vyliečiť niekoľko veľkých otvorených rán na stehne, boku, bruchu a chrbte. Rany teraz zostávajú prevažne alebo úplne uzavreté.

"Už ma toľko nebolí," povedal Brown. "Nemusím nosiť toľko obväzov, takže sa fyzicky cítim oveľa ľahšie."

Brown povedala Tangovi, že sa cíti pohodlne, keď už nemá rany, ktoré je potrebné prekryť hrubými obväzmi, nosí šaty k šatám a má sebavedomie na to, aby sa mohla zúčastniť na stredoškolskom maturite.

Brownovi rodičia sú obaja ošetrovatelia a jeden z jej starých otcov je vedec. Teraz, keď si jej EB vyžaduje menej pozornosti, pridala sa k rodinnej tradícii práce v oblasti súvisiacej so zdravím prácou, ktorú miluje: je farmaceutická technička.

"Toto som si nikdy nepredstavovala," povedala.

Transplantácie tiež získali nadšené recenzie od iných účastníkov štúdie.

"Iní pacienti mi povedali, aká časť ich života a pozornosti bola zameraná na tieto bolestivé rany," povedal Tang. "Nemať ich je veľmi oslobodzujúce."

Výskumný tím sleduje pacientov v klinickom skúšaní až 15 rokov, aby sledoval pokračujúci úspech transplantácií. Výskumníci dúfajú, že štepy znížia dlhodobé riziko infekcií a rakoviny kože v oblastiach, kde sa aplikujú.

"Je dôležité dať pacientom vedieť: Toto vám môže dať šancu," povedal Brown. "Ak sa bojíte, že nemôžete robiť veci, pomôže vám to žiť normálny život alebo vám poskytne lepšiu kvalitu života, ako ste mali predtým."

Tang je nadšený, keď vidí, ako terapie pomáhajú, keď sú dostupné pre veľmi malých pacientov.

"Dúfam, že ak títo pacienti budú diagnostikovaní ako deti a začnú s génovou terapiou gélom, nemusia sa u nich vyvinúť veľké rany," povedal Tang. "Ak však gély nefungujú a rana sa rozšíri, terapia kožným štepom je tou správnou liečbou. Dúfam, že životný oblúk ich choroby bude upravený s menším utrpením."

Štúdia fázy 3 bola financovaná spoločnosťou Abeona Therapeutics Inc.

K výskumu prispeli vedci z VA Palo Alto Health Care System, University of Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. a University of Colorado Anschutz Medical Campus.

Zdroje: