Gensko spremenjeni kožni presadki pomagajo pri celjenju kroničnih ran pri bolnikih z bulozno epidermolizo

Gensko spremenjeni kožni presadki pomagajo pri celjenju kroničnih ran pri bolnikih z bulozno epidermolizo

Presadki kože, gensko spremenjeni iz pacientovih lastnih celic, lahko zacelijo trdovratne rane pri ljudeh z izjemno bolečo dermatološko motnjo, je pokazalo klinično preskušanje pod vodstvom Stanford Medicine. Presaditve zdravijo hudo distrofično bulozno epidermolizo ali EB, genetsko motnjo, pri kateri je koža tako krhka, da lahko že najmanjši dotik povzroči mehurje in rane, ki sčasoma povzročijo velike odprte lezije, ki se nikoli ne zacelijo in so izjemno boleče.

Klinično preskušanje faze 3 je pokazalo, da so se bolniki z EB bistveno bolje celili, imeli manj bolečine in manj srbenja ran, zdravljenih z gensko spremenjenimi presadki, v primerjavi s kožnimi ranami, ki niso bile cepljene. Rezultati bodo objavljeni 23. junijaLancet. Ameriška uprava za hrano in zdravila je 29. aprila odobrila kožne presadke kot zdravljenje z EB.

"Z uporabo naše nove tehnike genske terapije smo uspešno zdravili najtežje do svetih ran, ki so bile običajno tudi najbolj boleče za te bolnike," je povedal glavni avtor študije Jean Tang, MD, profesor dermatologije, ki zdravi otroke z EB v otroški bolnišnici Lucile Packard. "To so uresničene sanje za vse znanstvenike, zdravnike, medicinske sestre in bolnike, vključene v dolg in težaven raziskovalni proces."

Dvajsetletna Charlotte Brown iz Birminghama v Alabami doživlja veliko manj bolečin zaradi EB kot prej, ko je leta 2021 vstopila v 3. fazo preskušanja. Lahko celo obdrži službo, ki jo ljubi.

"Iskreno povedano, spremeni življenje," je dejal Brown. "Počutim se veliko bolje."

Brown je eden od 11 bolnikov, ki so sodelovali v študiji, večina jih je prejela novo zdravljenje na več mestih na koži.

Novi kožni presadki so del večjih prizadevanj za izboljšanje možnosti zdravljenja bolnikov z EB. Drugo zdravljenje, gel za gensko terapijo, ki ga je mogoče nanesti na kožo, je bolnikom z EB na voljo od leta 2023. Gel pomaga preprečevati in celiti manjše rane, vendar bolniki še vedno potrebujejo učinkovit način za zdravljenje večjih, bolj trdovratnih ran. Presadki kože so primerni in kot rezultat več kot dveh desetletij Stanfordovih medicinskih raziskav so Tang in njeni sodelavci "izjemno navdušeni".

"Kdo bi si mislil, da bo poskus v laboratoriju Stanford vodil do prilagojene terapije za bolnike z EB?" je rekla. "Zdaj je veliko upanja."

V zgodnjih 2000-ih so raziskovalne skupine na Stanford Medicine izvedle vrsto študij, ki so pokazale, da je popravljeni gen mogoče vgraditi v kožne celice, da ustvarjeni kožni presadki delujejo v mišjem modelu bolezni in da so presadki varni in učinkoviti za ljudi z EB. Zdravljenje je nato licencirala družba Abeona Therapeutics Inc. na univerzi Stanford, ki bo proizvajala presaditve za bolnike. Presaditve bodo na voljo v petih bolnišnicah po vsej državi, vključno z otroško bolnišnico Lucile Packard Stanford.

Koža je krhka kot metuljeva krila

Huda distrofična bulozna epidermoliza je zelo redka in prizadene enega od 500.000 ljudi. Tisti s to boleznijo imajo napako v genu za kolagen VII, beljakovino, ki običajno drži kožo skupaj.

"Kolagen VII je kot sponka, ki pritrdi zgornjo plast na spodnjo plast vaše kože," je dejal Tang. Brez te molekularne "sponke" se plasti kožnih plasti ločijo kot odziv na rahlo trenje, celo rahel dotik. To povzroča rane, ki lahko trajajo leta, pa tudi hude bolečine in srbenje.

Ti otroci so skoraj od glave do pet oviti v obloge za rane, da zaščitijo svojo občutljivo kožo. Znani so kot otroci metulji, ker je njihova koža krhka kot metuljeva krila. “

Jean Tang, MD, PhD, glavni avtor

Rane so dovzetne za okužbe, tudi kopanje je boleče. V času svojega življenja so bolniki z EB zaradi nenehnih neprimernih ran in vnetij izpostavljeni visokemu tveganju za kožnega raka.

Prizadeti so tudi drugi deli telesa, saj kolagen VII pomaga držati plasti prebavnega trakta in oči skupaj, vendar so težave s kožo najtežji vidik bolezni.

Dve desetletji medicinskih raziskav na Stanfordu

Leta 2003 sta Paul Khavari, dr. med., profesor dermatologije Carl J. Herzog na Medicinski fakulteti, in dr. Zurab Siprashvili, višji znanstveni sodelavec, razvila varen in učinkovit način za genetsko ustvarjanje kožnih celic Eb s popravljenim genom. Ekipa je pokazala, da je mogoče iz nastale kože gojiti majhne zaplate delujočega kolagena VII in jih varno cepiti na miši. To delo je pripeljalo do poskusov Stanford Medicine v naslednjih dveh desetletjih za razvoj kožnih presadkov za gensko terapijo za ljudi, vključno s kliničnim preskušanjem prve faze, ki sta ga vodila Alfred Lane, MD, zdaj zaslužni profesor dermatologije, in Peter Marinkovich, MD, izredni profesor dermatologije, ki je pokazalo zgodnje znake varnosti in učinkovitosti Griffena in učinkovitosti ročajev, leta 2016 pa pokazal.

Za izdelavo kožnih presadkov, ki se gojijo za vsakega pacienta posebej, zdravnik vzame majhno biopsijo pacientove nepoškodovane kože. Biopsijo odnesejo v laboratorij, kjer se z retrovirusom uvede popravljena različica gena za kolagen VII.Col7aido kožnih celic. Gensko spremenjene celice zrastejo v liste kože, od katerih je vsak velik približno kot kreditna kartica. Priprava presadkov traja približno 25 dni, nato pa plastični kirurg prišije gensko spremenjeno kožo na rano. Bolniki ostanejo v bolnišnici približno teden dni, preden se vrnejo domov. Ker je vsak presadek ustvarjen iz pacientove lastne kože, zdravljenje zagotavlja zdravo kožo, ki se ujema z bolnikovimi lastnimi imunskimi markerji, in preprečuje zavrnitev presadkov.

Študija faze 3 je vključevala 11 bolnikov z recesivno distrofično EB, vsi pa so bili stari najmanj 6 let. Študija je primerjala pare ran na podobnih mestih na isti osebi. Vsak bolnik bi lahko prispeval več parov ran; Študija je na koncu vključevala 43 parov ran.

Po uporabi presadkov je raziskovalna skupina šest mesecev v rednih intervalih spremljala celjenje ran, bolečino in srbenje. 24 tednov po presaditvi je bilo 81 % zdravljenih ran vsaj napol zaceljenih v primerjavi s 16 % kontrolnih ran. Hkrati je bilo 65 % zdravljenih ran vsaj tri četrtine zaceljenih v primerjavi s 7 % kontrolnih ran, 16 % zdravljenih ran pa je bilo popolnoma zaceljenih v primerjavi z nobeno od kontrolnih ran. Poleg tega so bila poročila bolnikov o bolečini, srbenju in mehurjih na cepljenih območjih boljša kot pri kontrolnih ranah, saj so se bolj izboljšale od izhodišča.

Presadki kože so bili varni in neželeni učinki, ki so jih bolniki doživeli pri zdravljenju, niso bili resni, poroča študija. Dva bolnika sta med postopkom presaditve imela bolečine, eden je imel mišične krče, eden pa srbenje. Vsi ti problemi so zagotovo rešeni. Nekateri bolniki so imeli blago ali zmerno okužbo ran, zdravljenih s kožnimi presadki.

Boljše življenje bolnikov

Brownova se je pridružila poskusu 3. faze leta 2021, ko je bila še v srednji šoli. Opisuje občutek zaradi EB ran, ki niso bile zdravljene s kožnimi presadki, kot "kot da bi bila ves čas opečena, skoraj kot bi bila potopljena v lavo."

Presaditve, ki jih je prejela v kliničnem preskušanju, so pomagale zaceliti več velikih, odprtih ran na njenem stegnu, boku, trebuhu in hrbtu. Rane zdaj ostanejo večinoma ali popolnoma zaprte.

"Ne čutim več toliko bolečine," je dejal Brown. "Ni mi treba nositi toliko povojev, zato se fizično počutim veliko lažje."

Brown je Tangu povedala, da se počuti udobno, ker nima več ran, ki jih je bilo treba prekriti z debelimi povoji, nosi obleko z obleko in ima samozavest, da se udeleži srednješolskega maturantskega plesa.

Oba Brownova starša sta medicinska sestra, eden od njenih dedkov pa je znanstvenik. Zdaj, ko njen EB zahteva manj osredotočenosti, se je družinski tradiciji dela na področju, povezanem z zdravjem, pridružila delu, ki ga obožuje: je farmacevtska tehnica.

"Nikoli si nisem predstavljala tega," je rekla.

Presaditve so prejele tudi odlične ocene drugih udeležencev študije.

"Drugi bolniki so mi povedali, koliko svojega življenja in pozornosti so posvetili tem bolečim ranam," je dejal Tang. "Če jih nimaš, je zelo osvobajajoče."

Raziskovalna skupina spremlja bolnike v kliničnem preskušanju do 15 let, da spremlja nadaljnji uspeh presaditev. Raziskovalci upajo, da bodo presadki zmanjšali dolgoročno tveganje za okužbe in kožni rak na območjih, kjer so nameščeni.

"Pomembno je, da bolnike obvestite: to vam lahko da priložnost," je dejal Brown. "Če se bojiš, da ne zmoreš stvari, ti bo to pomagalo živeti normalno življenje ali ti omogočilo boljšo kakovost življenja kot prej."

Tang je navdušen, ko vidi, kako terapije pomagajo, ko postanejo na voljo zelo mladim bolnikom.

"Upam, da če ti bolniki dobijo diagnozo kot dojenčki in začnejo z gelom za gensko terapijo, morda ne bodo razvili velikih ran," je dejal Tang. "Če pa geli ne delujejo in se rana razširi, je terapija s presadkom kože pravo zdravljenje. Upam, da se bo življenjski lok njihove bolezni spremenil z manj trpljenja."

Študijo faze 3 je financirala Abeona Therapeutics Inc.

K raziskavi so prispevali znanstveniki iz VA Palo Alto Health Care System, Chan Medical School Univerze v Massachusettsu, Abeona Therapeutics Inc. in University of Colorado Anschutz Medical Campus.

Viri: