Genetiskt modifierade hudtransplantat hjälper till att läka kroniska sår hos patienter med epidermolysis bullosa

Genetiskt modifierade hudtransplantat hjälper till att läka kroniska sår hos patienter med epidermolysis bullosa

Hudtransplantat genetiskt framställda från en patients egna celler kan läka ihållande sår hos personer med en extremt smärtsam dermatologisk sjukdom, har en Stanford Medicine-ledd klinisk prövning visat. Transplantationerna behandlar svår dystrofisk epidermolysis bullosa, eller EB, en genetisk störning där huden är så ömtålig att minsta beröring kan orsaka blåsor och sår, vilket så småningom leder till stora, öppna lesioner som aldrig läker och är oerhört smärtsamma.

En klinisk fas 3-studie visade att EB-patienter upplevde signifikant bättre läkning, mindre smärta och mindre klåda från sår som behandlats med de genetiskt modifierade transplantaten jämfört med hudsår som inte transplanterades. Resultaten publiceras den 23 juniThe Lancet. Hudtransplantaten godkändes som EB-terapi av U.S. Food and Drug Administration den 29 april.

"Med vår nya genterapiteknik behandlade vi framgångsrikt de tuffaste till heliga såren, som också vanligtvis var de mest smärtsamma för dessa patienter", säger studiens huvudförfattare Jean Tang, MD, professor i dermatologi, som behandlar barn med EB vid Lucile Packard Children's Hospital. "Det är en dröm som går i uppfyllelse för alla forskare, läkare, sjuksköterskor och patienter som är involverade i den långa och svåra forskningsprocessen."

Tjugoåriga Charlotte Brown från Birmingham, Alabama, upplever mycket mindre smärta av sin EB än tidigare när hon gick in i fas 3-studien 2021. Hon kan till och med hålla fast vid ett jobb hon älskar.

"Det är ärligt talat, livsförändrande," sa Brown. "Jag mår så mycket bättre."

Brown är en av 11 patienter som deltog i studien, av vilka de flesta fick den nya behandlingen på flera ställen på huden.

De nya hudtransplantaten är en del av en större satsning på att förbättra behandlingsmöjligheterna för EB-patienter. En annan behandling, en genterapigel som kan appliceras på huden, har varit tillgänglig för EB-patienter sedan 2023. Gelen hjälper till att förebygga och läka mindre sår, men patienterna behöver fortfarande ett effektivt sätt att behandla större, mer ihållande sår. Hudtransplantat passar räkningen, och som en produkt av mer än två decennier av Stanford Medicine Research har utvecklingen Tang och hennes medarbetare "superexalterade."

"Vem skulle ha trott att ett experiment i ett Stanford-labb skulle leda till personlig terapi för EB-patienter?" sa hon. "Nu finns det mycket hopp."

Med början i början av 2000-talet genomförde forskarteam vid Stanford Medicine en serie studier som visade att en korrigerad gen kunde konstrueras till hudceller, att de konstruerade hudtransplantaten fungerar i en musmodell av sjukdomen och att transplantaten är säkra och effektiva för personer med EB. Behandlingen licensierades sedan av Abeona Therapeutics Inc. vid Stanford University, som kommer att producera transplantationer för patienter. Transplantationerna kommer att finnas tillgängliga på fem sjukhus över hela landet, inklusive Lucile Packard Children's Hospital Stanford.

Hud lika ömtålig som fjärilsvingar

Svår dystrofisk epidermolysis bullosa är mycket sällsynt och drabbar en av 500 000 personer. De med sjukdomen har en defekt i genen för kollagen VII, ett protein som normalt håller ihop huden.

"Kollagen VII är som en häftklammer som fäster det översta lagret till det nedre lagret av din hud," sa Tang. Utan denna molekylära "häftklammer" separeras skikten av hudskikt som svar på lätt friktion, till och med en lätt beröring. Detta orsakar sår som kan pågå i flera år, liksom extrem smärta och klåda.

Dessa barn är inlindade nästan topp till tå i sårförband för att skydda sin ömtåliga hud. De är kända som fjärilsbarn eftersom deras hud är lika ömtålig som fjärilsvingar. "

Jean Tang, MD, PhD, huvudförfattare

Såren är känsliga för infektion, och även bad är smärtsamt. Under loppet av sin livstid löper EB-patienter hög risk för hudcancer på grund av de ständiga olämpliga såren och inflammationerna.

Andra delar av kroppen påverkas också, eftersom kollagen VII hjälper till att hålla ihop lager av mag-tarmkanalen och ögonen, men hudproblemen är den svåraste aspekten av sjukdomen.

Två decennier av Stanford Medicine Research

2003 utvecklade Paul Khavari, MD, PhD, Carl J. Herzog-professorn i dermatologi vid School of Medicine och Zurab Siprashvili, PhD, senior forskare, ett säkert och effektivt sätt att genetiskt modifiera Eb-hudceller med en korrigerad gen. Teamet visade att den resulterande huden kunde odlas till små fläckar av fungerande kollagen VII och säkert ympas på möss. Detta arbete ledde till att Stanford Medicine-studier under de kommande två decennierna utvecklade hudtransplantat för genterapi för människor, inklusive en klinisk fas 1-studie ledd av Alfred Lane, MD, numera professor emeritus i dermatologi, och Peter Marinkovich, MD, docent i dermatologi, som visade tidiga tecken på säkerhet och effektivitet i Griffens handtag och 206s effektivitet.

För att göra hudtransplantaten, som odlas individuellt för varje patient, samlar en läkare in en liten biopsi av patientens osårda hud. Biopsien tas till ett laboratorium där ett retrovirus används för att introducera en korrigerad version av kollagen VII-genen.Col7aitill hudcellerna. De genetiskt modifierade cellerna odlas till hudark, var och en ungefär lika stor som ett kreditkort. Förberedelsen av transplantationerna tar cirka 25 dagar, varefter en plastikkirurg syr fast den genetiskt modifierade huden på ett sår. Patienterna stannar på sjukhuset i ungefär en vecka innan de återvänder hem. Eftersom varje transplantation skapas från patientens egen hud ger behandlingen frisk hud som matchar patientens egna immunmarkörer och förhindrar avstötning av transplantationerna.

Fas 3-studien inkluderade 11 patienter med recessiv dystrofisk EB, som alla var minst 6 år gamla. Studien jämförde par av sår på liknande platser på samma person. Varje patient kunde bidra med flera par av sår; Studien inkluderade slutligen 43 par av sår.

Efter att transplantaten applicerats övervakade forskargruppen sårläkning, smärta och klåda med jämna mellanrum under sex månader. 24 veckor efter transplantationen var 81 % av de behandlade såren minst hälften läkta, jämfört med 16 % av kontrollsåren. Samtidigt läktes 65 % av de behandlade såren till minst tre fjärdedelar jämfört med 7 % av kontrollsåren, och 16 % av de behandlade såren var helt läkt jämfört med inget av kontrollsåren. Dessutom var patienters rapporter om smärta, klåda och blåsor i de transplanterade områdena bättre än kontrollsår, eftersom de förbättrades mer från baslinjen.

Hudtransplantaten var säkra och biverkningar som patienter upplevde med behandlingen var inte allvarliga, rapporterade studien. Två patienter hade smärta vid transplantationen, en hade muskelspasmer och en hade klåda. Alla dessa problem har säkert lösts. Vissa patienter hade mild eller måttlig infektion i sår som behandlats med hudtransplantat.

Ett bättre liv för patienterna

Brown gick med i fas 3-studien 2021 medan hon fortfarande gick i gymnasiet. Hon beskriver känslan från EB-sår som inte behandlades med hudtransplantat som "som att bli bränd hela tiden, nästan som att bli nedsänkt i lava."

Transplantationerna hon fick i den kliniska prövningen hjälpte till att läka flera stora, öppna sår på hennes lår, höft, mage och rygg. Såren förblir nu huvudsakligen eller helt slutna.

"Jag har inte lika ont längre," sa Brown. "Jag behöver inte bära så många bandage, så jag känner mig mycket lättare fysiskt."

Brown berättade för Tang att hon kände sig bekväm att inte längre ha sår som behövde täckas med tjocka förband, bära en klänning med klänningen och ha självförtroendet att gå på hennes gymnasiebal.

Browns föräldrar är båda sjuksköterskor, och en av hennes farfar är vetenskapsman. Nu när hennes EB kräver mindre av hennes fokus har hon anslutit sig till familjetraditionen att arbeta inom ett hälsorelaterat område med ett jobb hon älskar: Hon är apotekstekniker.

"Jag har aldrig föreställt mig det här," sa hon.

Transplantationerna har också fått strålande recensioner från andra studiedeltagare.

"Andra patienter har berättat för mig hur mycket av deras liv och uppmärksamhet har fokuserats på dessa smärtsamma sår," sa Tang. "Att inte ha dem är väldigt befriande."

Forskargruppen följer patienter i den kliniska prövningen i upp till 15 år för att övervaka transplantationernas fortsatta framgång. Forskare hoppas att transplantaten kommer att minska den långsiktiga risken för infektioner och hudcancer i de områden där de appliceras.

"Det är viktigt att låta patienterna veta: Detta kan ge dig en chans," sa Brown. "Om du är rädd att du inte kan göra saker kommer det att hjälpa dig att leva ett normalt liv eller ge dig en bättre livskvalitet än du har gjort tidigare."

Tang är exalterad över att se hur terapierna hjälper när de blir tillgängliga för mycket unga patienter.

"Jag hoppas att om dessa patienter diagnostiseras som spädbarn och börjar med genterapigelen, kanske de inte utvecklar stora sår," sa Tang. "Men om gelerna inte fungerar och ett sår expanderar, är hudtransplantatterapi rätt behandling. Jag hoppas att livsbågen för deras sjukdom kommer att förändras med mindre lidande."

Fas 3-studien finansierades av Abeona Therapeutics Inc.

Forskare från VA Palo Alto Health Care System, University of Massachusetts Chan Medical School, Abeona Therapeutics Inc. och University of Colorado Anschutz Medical Campus bidrog till forskningen.

Källor: