转基因皮肤移植有助于治愈大疱性表皮松解症患者的慢性伤口

转基因皮肤移植有助于治愈大疱性表皮松解症患者的慢性伤口

斯坦福大学医学院牵头的一项临床试验表明，由患者自身细胞基因工程改造的皮肤移植物可以治愈患有极其痛苦的皮肤病患者的持续性伤口。这些移植治疗严重的营养不良性大疱性表皮松解症（EB），这是一种遗传性疾病，皮肤非常脆弱，最轻微的触摸就会引起水泡和溃疡，最终导致大而开放的病变，永远无法愈合，而且会带来极大的痛苦。

一项 3 期临床试验表明，与未移植的皮肤伤口相比，使用转基因移植物治疗的 EB 患者的伤口愈合明显更好，疼痛减轻，瘙痒也减轻。结果将于6月23日公布柳叶刀。 4 月 29 日，美国食品和药物管理局批准皮肤移植作为 EB 疗法。

“利用我们新颖的基因治疗技术，我们成功地治疗了最严重的伤口，这些伤口通常对这些患者来说也是最痛苦的，”该研究的主要作者、皮肤病学教授 Jean Tang 博士说，她在 Lucile Packard 儿童医院治疗 EB 儿童。 “对于所有参与漫长而艰难的研究过程的科学家、医生、护士和患者来说，这是一个梦想成真。”

来自阿拉巴马州伯明翰的 20 岁夏洛特·布朗 (Charlotte Brown) 在 2021 年进入第 3 阶段试验时，因 EB 带来的疼痛比以前减轻了很多。她甚至可以保住自己喜欢的工作。

“老实说，这改变了生活，”布朗说。 “我感觉好多了。”

布朗是参与这项研究的 11 名患者之一，他们中的大多数人都在皮肤的多个部位接受了新的治疗。

新的皮肤移植是改善 EB 患者治疗选择的更大努力的一部分。另一种治疗方法是一种可应用于皮肤的基因治疗凝胶，自 2023 年以来已向 EB 患者提供。这种凝胶有助于预防和治愈较小的伤口，但患者仍然需要一种有效的方法来治疗较大、更持久的伤口。皮肤移植符合要求，作为斯坦福大学医学研究二十多年的产物，这一进展让唐和她的合作者“超级兴奋”。

“谁会想到斯坦福大学实验室的一项实验将为 EB 患者带来个性化治疗？”她说。 “现在有很大的希望。”

从 2000 年代初开始，斯坦福大学医学院的研究小组进行了一系列研究，表明可以将修正的基因植入皮肤细胞中，工程化的皮肤移植物在该疾病的小鼠模型中发挥作用，并且移植物对 EB 患者安全有效。该疗法随后获得了斯坦福大学 Abeona Therapeutics Inc. 的许可，该公司将为患者生产移植物。全国五家医院将提供移植手术，其中包括斯坦福大学露西尔·帕卡德儿童医院。

皮肤像蝴蝶翅膀一样脆弱

严重营养不良性大疱性表皮松解症非常罕见，影响每 50 万人中就有一人。患有这种疾病的人的七号胶原蛋白基因存在缺陷，七号胶原蛋白是一种通常将皮肤粘合在一起的蛋白质。

“VII 胶原蛋白就像一种钉书钉，将皮肤的顶层连接到底层，”Tang 说。如果没有这种分子“主食”，皮肤层就会因轻微的摩擦（甚至是轻微的触摸）而分离。这会导致持续数年的溃疡以及极度疼痛和瘙痒。

这些孩子几乎从头到脚都裹着伤口敷料，以保护他们娇嫩的皮肤。他们被称为蝴蝶孩子，因为他们的皮肤像蝴蝶翅膀一样脆弱。 “

Jean Tang，医学博士，哲学博士，主要作者

伤口很容易感染，连洗澡都痛。在他们的一生中，由于持续的不适当的伤口和炎症，EB 患者患皮肤癌的风险很高。

身体的其他部位也会受到影响，因为 VII 胶原蛋白有助于将消化道和眼睛的各个层固定在一起，但皮肤问题是该疾病最困难的方面。

斯坦福大学医学研究的两个十年

2003 年，医学院 Carl J. Herzog 皮肤病学教授 Paul Khavari 医学博士和高级科学家 Zurab Siprashvili 博士开发了一种安全有效的方法，用修正的基因对 Eb 皮肤细胞进行基因改造。研究小组表明，由此产生的皮肤可以长成功能性 VII 型胶原蛋白的小块，并安全地移植到小鼠身上。这项工作导致斯坦福大学医学院在接下来的二十年里进行试验，开发用于人类基因治疗的皮肤移植物，包括由现任皮肤病学名誉教授 Alfred Lane 医学博士和皮肤病学副教授 Peter Marinkovich 医学博士领导的一期临床试验，该试验显示了 Griffen 安全性和有效性的早期迹象以及手柄的有效性，并于 2016 年证明。

为了制作为每位患者单独生长的皮肤移植物，医生会收集患者未受伤皮肤的一小部分活检。活检被带到实验室，在那里使用逆转录病毒引入 VII 胶原蛋白基因的校正版本。科尔7ai到皮肤细胞。转基因细胞长成皮肤片，每片皮肤大约有信用卡大小。移植物的准备工作大约需要 25 天，之后整形外科医生将转基因皮肤缝在伤口上。患者在医院待约一周后返回家中。由于每次移植都是由患者自己的皮肤制成，因此治疗可以提供与患者自身免疫标记相匹配的健康皮肤，并防止移植物出现排斥反应。

3 期研究纳入了 11 名隐性营养不良 EB 患者，所有患者年龄均至少 6 岁。该研究比较了同一个人相似位置的多对伤口。每个病人可能会造成多对伤口；该研究最终纳入了 43 对伤口。

应用移植物后，研究小组在六个月内定期监测伤口愈合、疼痛和瘙痒情况。移植后 24 周，81% 的治疗伤口至少愈合了一半，而对照伤口的这一比例为 16%。同时，65% 的治疗伤口至少有四分之三愈合，而对照伤口只有 7% 愈合，而与对照伤口相比，16% 的治疗伤口完全愈合。此外，患者对移植区域疼痛、瘙痒和水泡的报告优于对照伤口，因为它们较基线改善更多。

研究报告称，皮肤移植是安全的，患者在治疗中经历的不良事件并不严重。两名患者在移植过程中出现疼痛，一名患者出现肌肉痉挛，一名患者出现瘙痒。所有这些问题肯定都已经解决了。一些患者接受植皮治疗的伤口出现轻度或中度感染。

为了患者更好的生活

Brown 于 2021 年加入了第三阶段试验，当时她还在上高中。她将未接受植皮治疗的 EB 伤口的感觉描述为“就像一直被烧伤，几乎就像被浸泡在熔岩中一样。”

她在临床试验中接受的移植手术帮助她治愈了大腿、臀部、腹部和背部的几个大的开放性伤口。伤口现在基本或完全闭合。

“我不再那么痛苦了，”布朗说。 “我不需要缠那么多绷带，所以我感觉身体轻松了很多。”

布朗告诉唐，她感觉很舒服，不再有需要用厚厚的敷料覆盖的伤口，穿着裙子，并且有信心参加高中舞会。

布朗的父母都是护士，她的祖父之一是一位科学家。现在，她的 EB 不再需要她集中精力，她加入了在健康相关领域工作的家庭传统，从事着自己热爱的工作：她是一名药剂技术员。

“我从来没有想象过这一点，”她说。

这些移植手术也得到了其他研究参与者的好评。

“其他患者告诉我，他们的生活和注意力有多少集中在这些痛苦的伤口上，”唐说。 “没有它们是非常自由的。”

研究小组对临床试验中的患者进行长达 15 年的跟踪，以监测移植的持续成功。研究人员希望移植物能够降低移植部位感染和皮肤癌的长期风险。

“让患者知道这一点很重要：这可以给你一个机会，”布朗说。 “如果你担心自己不能做事，它会帮助你过上正常的生活，或者给你比以前更好的生活质量。”

唐很高兴看到这些疗法在对非常年轻的患者可用时会产生怎样的帮助。

唐说：“我希望，如果这些患者在婴儿时就被诊断出来并开始使用基因治疗凝胶，他们可能不会出现大伤口。” “但是，如果凝胶不起作用并且伤口扩大，植皮疗法是正确的治疗方法。我希望，他们的疾病的生命轨迹将得到改变，减少痛苦。”

该 3 期研究由 Abeona Therapeutics Inc. 资助。

来自 VA 帕洛阿尔托医疗系统、马萨诸塞大学陈医学院、Abeona Therapeutics Inc. 和科罗拉多大学安舒茨医学院的科学家为这项研究做出了贡献。

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