يربط الباحثون 9 بروتينات في الدم بسرطان الثدي ويقترحون 3 أدوية لإعادة استخدامها

يربط الباحثون 9 بروتينات في الدم بسرطان الثدي ويقترحون 3 أدوية لإعادة استخدامها

هل يمكن للبروتينات الموجودة في دمك التنبؤ بسرطان الثدي والمساعدة فيه؟ تكشف دراسة جديدة واسعة النطاق عن المؤشرات الحيوية الرئيسية وتربطها بالأدوية الموجودة، مما يوفر الأمل في العلاجات المستهدفة.

وفي دراسة حديثة نشرت في المجلةبيولوجيا الاتصالاتاستخدم الباحثون تحليلًا عشوائيًا مندليًا مشتركًا جديدًا (MR) لتحديد 62 بروتينات بلازما (بما في ذلك 9 ذات دعم قوي، و13 ذات دعم متوسط، و40 ذات دعم محدود) المرتبطة بسرطان الثدي وأنواعه الفرعية A أو B.

على النقيض من الأساليب السابقة التي تستخدم تحليل MR واحد فقط على مجموعات محدودة، استخدمت هذه الدراسة كلاً من عينة MR MR (TSMR) وملخص MR (SMR) لمجموعة تضم ما يقرب من 250.000 مشارك.

كشفت النتائج من كلا النموذجين البشريين عن 9 جينات قوية و13 جينة بروتينية في البلازما. تشمل البروتينات المرتبطة بقوة ما يلي: 1. سرطان الثدي - ULK3، ASIP، CSK، TLR1؛ 2. اللمعية A - ADH5، ULK3، SARS2، UBE2N؛ 3. اللمعية ب – PEX14. تم دعم ستة من البروتينات القوية التسعة ببيانات النمط الظاهري للفأر، مما يؤكد أهميتها للأنظمة المناعية والدموية.

ومع ذلك، فقد لوحظ انخفاض في تعبير CSK وULK3 في السرطان مقارنة بالأنسجة السليمة في الأنسجة البشرية بواسطة الكيمياء المناعية.

ثبت أن ثلاثة أدوية موجودة (TG100801 وهيدروكلوروثيازيد وإيماتينيب) مرتبطة وراثيًا أو بيولوجيًا بهذه البروتينات، لكن آليات عملها وأهميتها العلاجية في سرطان الثدي لا تزال بحاجة إلى توضيح.

خلفية

سرطان الثدي (BC) هو مرض خطير غير معدي ناجم عن نمو خلايا الثدي غير المنضبط. يسبب BC وأنواعه الفرعية الأربعة أعلى معدل وفيات بالسرطان بين النساء في جميع أنحاء العالم (24.5% حدوث، 15.5% وفيات، 685.000 حالة وفاة).

وقد اتجهت الأبحاث الحديثة إلى بروتينات البلازما من أجل الاستبصار بسبب دورها في تحديد الأمراض. أظهرت الدراسات السابقة أن خلل تنظيم بروتين البلازما في أمراض مثل مرض التهاب الأمعاء والأمراض القلبية الوعائية.

تستخدم الدراسات العشوائية المندلية (MR) التباين الجيني لتحديد التأثيرات السببية بين التعرضات والنتائج. على الرغم من التقدم، فقد كافحت أبحاث كولومبيا البريطانية تاريخيًا مع أحجام العينات الصغيرة، والفترات المحدودة، والاعتماد المفرط على طرق الرنين المغناطيسي الفردية.

حول الدراسة

تتغلب هذه الدراسة على القيود السابقة من خلال دمج طرق الرنين المغناطيسي لدراسة تباين بروتين البلازما واكتشاف الأدوية والآليات البيولوجية.

جاءت بيانات التنميط الجيني من اتحاد جمعية سرطان الثدي (247,173 عينة)، وجاءت بيانات بروتينات البلازما من Decodes (4,907 بروتينات من 35,559 فردًا). كانت معايير الاشتمال لـ PQTLs هي: (i) الأهمية على مستوى الجينوم (p <5 × 10⁻⁸)؛ (2) خارج منطقة MHC (CHR6، 25.5-34.0 ميجابايت)؛ (3) مجموعة LD فريدة من نوعها (R² <0.01، نافذة بحجم 10000 كيلو بايت)؛ (رابعا) PQTLs رابطة الدول المستقلة.

يقوم MR بتحليل بروتينات البلازما المعالجة كتعرضات والأنواع الفرعية BC كنتائج. تم التحقق من صحة الارتباطات عن طريق التعريب المشترك لاختبار المتانة. تم استخدام Genemania لتعيين التفاعل. لقد أوضح تحليل المسار الوظائف البيولوجية.

قدمت معلوماتية جينوم الفأر وقواعد بيانات TICI بيانات خروج المغلوب من الماوس والتسلل المناعي. والأهم من ذلك، أنه في حين أن نماذج الفئران دعمت الأهمية الجينية للجينات، فقد لوحظت تغيرات تعبير CSK وULK3 فقط في الأنسجة البشرية. وتمت مطابقة الأدوية المرشحة باستخدام بنك الأدوية، وDGIDB، وCHEMBL، وقاعدة بيانات الأهداف العلاجية.

نتائج الدراسة

من بين 4907 بروتينات، استوفى 1815 منها معايير PQTL وتم تحليلها. أظهر اثنان وستون ارتباطًا بسرطان الثدي أو أنواعه الفرعية.

كشف التوطين المشترك عن: - 9 بروتينات قوية (على سبيل المثال، تلعب هذه الجينات دورًا في المناعة وتنظيم خلايا الدم.

إن الإفراط في التعبير عن CSK وULK3 في خلايا MCF-7 يمنع الانتشار والهجرة، وهو ما تؤكده الاختبارات المختبرية. وارتبط ارتفاع تعبير ULK3 أيضًا بالبقاء على قيد الحياة لفترة طويلة دون تكرار، خاصة في سرطان الثدي. أظهر تحليل GO التخصيب في النقل النووي وتخثر الدم ونقل السيتوبلازم النووي.

في المكونات الخلوية (CC)، تم إثراء تجويف الشبكة الإندوبلازمية (ع = 0.001). بالنسبة للوظائف الجزيئية (MF)، كان نشاط مثبط الإندوببتيداز من النوع السيري مهمًا (ع = 0.0005). أظهر تحليل نظرية المرض (DO) التخصيب في التهاب الكلية (P = 0.026)، والتهاب كبيبات الكلى (P = 0.014)، واضطرابات استقلاب الدهون (P = 0.007)، وسرطان عنق الرحم (P = 0.017).

تم تمييز ثلاثة أدوية (TG100801 وهيدروكلوروثيازيد وإيماتينيب) لارتباطاتها الوراثية مع البروتينات القوية ULK3 وCSK وADH5. ومع ذلك، لم يتم إثبات فعاليتها السريرية في علاج سرطان الثدي وتتطلب المزيد من الدراسات.

تشمل القيود البيانات الواردة في المقام الأول من الأفراد من أصل أوروبي وقيود البروتين تقتصر على الأفراد في قاعدة البيانات التي تم فك تشفيرها. ربما تم أيضًا تفويت أدوية المرحلة المبكرة.

الاستنتاجات

حددت هذه الدراسة واسعة النطاق 62 بروتينًا من بروتينات البلازما مرتبطة بسرطان الثدي، بما في ذلك 9 بروتينات ذات أدلة قوية. تم وصف المسارات والوظائف المحتملة التي تساهم في سلوك الورم مثل هجرة الخلايا وانتشارها.

حدد البحث الشامل في قاعدة بيانات الأدوية TG100801 وهيدروكلوروثيازيد وإيماتينيب كمرشحين محتملين لعلاجات سرطان الثدي في المستقبل.

ارتبط التعبير العالي عن ULK3 بتحسين البقاء على قيد الحياة بدون تكرار، مما يشير إلى القيمة النذير المحتملة في سرطان الثدي اللمعي A. تعمق هذه الاكتشافات فهمنا لبيولوجيا كولومبيا البريطانية وتدعم تطوير علاجات شخصية وموجهة.

تسلط هذه الدراسة الضوء على قيمة دمج البيانات الجينية والوظيفية والدوائية في اكتشاف الأدوية.

مصادر: