Οι ερευνητές συνδέουν 9 πρωτεΐνες αίματος με τον καρκίνο του μαστού και προτείνουν 3 φάρμακα για επαναχρησιμοποίηση

Οι ερευνητές συνδέουν 9 πρωτεΐνες αίματος με τον καρκίνο του μαστού και προτείνουν 3 φάρμακα για επαναχρησιμοποίηση

Μπορούν οι πρωτεΐνες στο αίμα σας να προβλέψουν και να βοηθήσουν τον καρκίνο του μαστού; Μια νέα μεγάλης κλίμακας μελέτη αποκαλύπτει βασικούς βιοδείκτες και τους συνδέει με υπάρχοντα φάρμακα, προσφέροντας ελπίδα για στοχευμένες θεραπείες.

Σε πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόΒιολογία της επικοινωνίαςΟι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια νέα συνδυασμένη ανάλυση Μεντελικής τυχαιοποίησης (MR) για να αναγνωρίσουν 62 πρωτεΐνες πλάσματος (συμπεριλαμβανομένων 9 με ισχυρή υποστήριξη, 13 με ενδιάμεση υποστήριξη και 40 με περιορισμένη υποστήριξη) που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού και τους υποτύπους Α ή Β του αυλού.

Σε αντίθεση με προηγούμενες προσεγγίσεις που χρησιμοποιούν μόνο μία ανάλυση MR σε περιορισμένες κοόρτες, αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε τόσο MR δείγματος MR (TSMR) όσο και συνοπτική MR (SMR) για μια ομάδα σχεδόν 250.000 συμμετεχόντων.

Τα αποτελέσματα και από τα δύο ανθρώπινα μοντέλα αποκάλυψαν 9 ισχυρά και 13 ενδιάμεσα γονίδια πρωτεΐνης πλάσματος. Οι ισχυρά συνδεόμενες πρωτεΐνες περιλαμβάνουν: 1. Καρκίνο του μαστού – ULK3, ASIP, CSK, TLR1. 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminal B – PEX14. Έξι από τις εννέα ισχυρές πρωτεΐνες υποστηρίχθηκαν από φαινοτυπικά δεδομένα ποντικού, επιβεβαιώνοντας τη σχέση τους με το ανοσοποιητικό και το αιμοποιητικό σύστημα.

Ωστόσο, η μείωση της έκφρασης CSK και ULK3 στον καρκίνο σε σύγκριση με υγιή ιστό έχει παρατηρηθεί στον ανθρώπινο ιστό με ανοσοϊστοχημεία.

Τρία υπάρχοντα φάρμακα (TG100801, υδροχλωροθειαζίδη και ιματινίμπη) έχουν αποδειχθεί ότι συνδέονται γενετικά ή βιολογικά με αυτές τις πρωτεΐνες, αλλά οι μηχανισμοί δράσης τους και η θεραπευτική τους σημασία στον καρκίνο του μαστού δεν έχουν διευκρινιστεί.

φόντο

Ο καρκίνος του μαστού (BC) είναι μια σοβαρή μη μεταδοτική ασθένεια που προκαλείται από ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων του μαστού. Το BC και οι τέσσερις υπότυποί του προκαλούν τους υψηλότερους θανάτους από καρκίνο στις γυναίκες παγκοσμίως (24,5% επίπτωση, 15,5% θνησιμότητα, 685.000 θάνατοι).

Πρόσφατη έρευνα έχει στραφεί στις πρωτεΐνες του πλάσματος για διορατικότητα λόγω του ρόλου τους στον εντοπισμό ασθενειών. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η απορρύθμιση των πρωτεϊνών του πλάσματος σε ασθένειες όπως η IBD και η CVD.

Μελέτες τυχαιοποίησης Μεντελιανού (MR) χρησιμοποιούν γενετική παραλλαγή για τον εντοπισμό των αιτιακών επιδράσεων μεταξύ των εκθέσεων και των αποτελεσμάτων. Παρά την πρόοδο, η έρευνα της Π.Χ. έχει παλέψει ιστορικά με μικρά μεγέθη δειγμάτων, περιορισμένες διάρκειες και υπερβολικές εξαρτήσεις από μεμονωμένες μεθόδους μαγνητικής τομογραφίας.

Σχετικά με τη μελέτη

Αυτή η μελέτη ξεπερνά τους προηγούμενους περιορισμούς ενσωματώνοντας μεθόδους μαγνητικής τομογραφίας για τη διερεύνηση της διακύμανσης των πρωτεϊνών του πλάσματος, την ανακάλυψη φαρμάκων και τους βιολογικούς μηχανισμούς.

Τα δεδομένα γονότυπου προήλθαν από την Κοινοπραξία του Breast Cancer Association (247.173 δείγματα) και τα δεδομένα πρωτεϊνών πλάσματος προήλθαν από το Decodes (4.907 πρωτεΐνες από 35.559 άτομα). Τα κριτήρια συμπερίληψης για PQTL ήταν: (i) σημασία σε όλο το γονιδίωμα (ρ <5 × 10-8). (ii) εκτός της περιοχής MHC (CHR6, 25,5–34,0 Mb). (iii) μοναδική συστάδα LD (R² <0,01, παράθυρο 10.000 kb). (iv) cis-δρώντα PQTL.

Οι αναλύσεις MR αντιμετώπισαν τις πρωτεΐνες του πλάσματος ως εκθέσεις και τους υποτύπους BC ως αποτελέσματα. Οι συσχετισμοί επικυρώθηκαν με εντοπισμό για να δοκιμαστεί η ευρωστία. Το Genemania χρησιμοποιήθηκε για την ανάθεση αλληλεπίδρασης. Η ανάλυση μονοπατιού έχει αποσαφηνίσει τις βιολογικές λειτουργίες.

Η πληροφορική του γονιδιώματος του ποντικιού και οι βάσεις δεδομένων TICI παρείχαν δεδομένα νοκ-άουτ και ανοσοδιήθησης ποντικιού. Πιο συγκεκριμένα, ενώ τα μοντέλα ποντικών υποστήριζαν τη γονιδιακή συνάφεια των γονιδίων, αλλαγές έκφρασης CSK και ULK3 παρατηρήθηκαν μόνο σε ανθρώπινους ιστούς. Τα υποψήφια φάρμακα αντιστοιχίστηκαν χρησιμοποιώντας τράπεζα φαρμάκων, DGIDB, CHEMBL και βάση δεδομένων θεραπευτικού στόχου.

Αποτελέσματα μελέτης

Από 4.907 πρωτεΐνες, 1.815 πληρούσαν τα κριτήρια PQTL και αναλύθηκαν. Εξήντα δύο έδειξαν συσχέτιση με τον καρκίνο του μαστού ή τους υποτύπους του.

Ο εντοπισμός αποκάλυψε: – 9 ισχυρές πρωτεΐνες (π.χ. Αυτά τα γονίδια παίζουν ρόλο στην ανοσία και στη ρύθμιση των κυττάρων του αίματος.

Η υπερέκφραση των CSK και ULK3 σε κύτταρα MCF-7 ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση, που επιβεβαιώθηκε με δοκιμές in vitro. Η υψηλή έκφραση ULK3 συσχετίστηκε επίσης με παρατεταμένη επιβίωση χωρίς υποτροπές, ιδιαίτερα στον καρκίνο του μαστού. Η ανάλυση GO έδειξε εμπλουτισμό στην πυρηνική μεταφορά, την πήξη του αίματος και την νουκλεοκυτταροπλασματική μεταφορά.

Στα κυτταρικά συστατικά (CC), ο αυλός του ενδοπλασματικού δικτύου εμπλουτίστηκε (p = 0,001). Για τις μοριακές λειτουργίες (MF), η δραστηριότητα αναστολέα ενδοπεπτιδάσης τύπου σερίνης ήταν σημαντική (ρ = 0,0005). Η ανάλυση της θεωρίας της νόσου (DO) έδειξε εμπλουτισμό σε νεφρίτιδα (P = 0,026), σπειραματονεφρίτιδα (P = 0,014), διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων (P = 0,007) και καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας (P = 0,017).

Τρία φάρμακα (TG100801, υδροχλωροθειαζίδη και ιματινίμπη) χαρακτηρίστηκαν για τις γενετικές τους συσχετίσεις με τις ισχυρές πρωτεΐνες ULK3, CSK και ADH5. Ωστόσο, η κλινική τους αποτελεσματικότητα στον καρκίνο του μαστού δεν έχει τεκμηριωθεί και απαιτεί περαιτέρω μελέτες.

Οι περιορισμοί περιλαμβάνουν δεδομένα κυρίως από άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής και περιορισμούς πρωτεϊνών που περιορίζονται σε άτομα στη βάση δεδομένων Decoded. Τα φάρμακα πρώιμου σταδίου μπορεί επίσης να έχουν παραλειφθεί.

συμπεράσματα

Αυτή η μεγάλης κλίμακας μελέτη εντόπισε 62 πρωτεΐνες πλάσματος που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού, συμπεριλαμβανομένων 9 με ισχυρά στοιχεία. Έχουν περιγραφεί πιθανές οδοί και λειτουργίες που συμβάλλουν στη συμπεριφορά του όγκου, όπως η μετανάστευση και ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων.

Μια ολοκληρωμένη αναζήτηση στη βάση δεδομένων φαρμάκων εντόπισε το TG100801, την υδροχλωροθειαζίδη και το imatinib ως πιθανούς υποψήφιους για μελλοντικές θεραπείες για τον καρκίνο του μαστού.

Η υψηλή έκφραση του ULK3 συσχετίστηκε με βελτιωμένη επιβίωση χωρίς υποτροπές, υποδεικνύοντας πιθανή προγνωστική αξία στον καρκίνο του μαστού Α του αυλού. Αυτές οι ανακαλύψεις εμβαθύνουν την κατανόησή μας για τη βιολογία της π.Χ. και υποστηρίζουν την ανάπτυξη στοχευμένων, εξατομικευμένων θεραπειών.

Αυτή η μελέτη υπογραμμίζει την αξία της ενσωμάτωσης γενετικών, λειτουργικών και φαρμακολογικών δεδομένων στην ανακάλυψη φαρμάκων.

Πηγές: