Los investigadores vinculan 9 proteínas sanguíneas con el cáncer de mama y sugieren 3 medicamentos para reutilizar

Los investigadores vinculan 9 proteínas sanguíneas con el cáncer de mama y sugieren 3 medicamentos para reutilizar

¿Pueden las proteínas de la sangre predecir y ayudar al cáncer de mama? Un nuevo estudio a gran escala descubre biomarcadores clave y los vincula con medicamentos existentes, lo que ofrece esperanzas para terapias dirigidas.

En un estudio reciente publicado en la revistaBiología de la comunicaciónLos investigadores utilizaron un novedoso análisis combinado de aleatorización mendeliana (MR) para identificar 62 proteínas plasmáticas (incluidas 9 con soporte sólido, 13 con soporte intermedio y 40 con soporte limitado) asociadas con el cáncer de mama y sus subtipos luminales A o B.

A diferencia de enfoques anteriores que utilizan solo un único análisis de RM en cohortes limitadas, este estudio utilizó tanto RM de muestra de RM (TSMR) como RM resumida (SMR) para una cohorte de casi 250.000 participantes.

Los resultados de ambos modelos humanos revelaron 9 genes de proteínas plasmáticas robustos y 13 intermedios. Las proteínas fuertemente asociadas incluyen: 1. Cáncer de mama: ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminal B – PEX14. Seis de las nueve proteínas robustas estaban respaldadas por datos fenotípicos murinos, lo que confirma su relevancia para los sistemas inmunológico y hematopoyético.

Sin embargo, la reducción de la expresión de CSK y ULK3 en el cáncer en comparación con el tejido sano se ha observado en tejido humano mediante inmunohistoquímica.

Se ha demostrado que tres fármacos existentes (TG100801, hidroclorotiazida e imatinib) están vinculados genética o biológicamente a estas proteínas, pero aún no se han dilucidado sus mecanismos de acción y su relevancia terapéutica en el cáncer de mama.

fondo

El cáncer de mama (CM) es una enfermedad grave no transmisible causada por el crecimiento descontrolado de las células mamarias. BC y sus cuatro subtipos causan las mayores muertes por cáncer en mujeres en todo el mundo (24,5% de incidencia; 15,5% de mortalidad, 685.000 muertes).

Investigaciones recientes han recurrido a las proteínas plasmáticas en busca de información debido a su papel en la identificación de enfermedades. Estudios anteriores han demostrado que la desregulación de las proteínas plasmáticas en enfermedades como la EII y las ECV.

Los estudios de aleatorización mendeliana (MR) utilizan la variación genética para identificar efectos causales entre exposiciones y resultados. A pesar del progreso, la investigación en BC históricamente ha luchado con tamaños de muestra pequeños, duraciones limitadas y dependencias excesivas de métodos de RM individuales.

Sobre el estudio

Este estudio supera las limitaciones anteriores al integrar métodos de resonancia magnética para investigar la variación de las proteínas plasmáticas, el descubrimiento de fármacos y los mecanismos biológicos.

Los datos de genotipado provinieron del Consorcio de la Asociación de Cáncer de Mama (247.173 muestras) y los datos del proteoma plasmático provinieron de Decodes (4.907 proteínas de 35.559 individuos). Los criterios de inclusión para los PQTL fueron: (i) significación de todo el genoma (p <5 × 10⁻⁸); (ii) fuera de la región MHC (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) grupo LD único (R² <0,01, ventana de 10.000 kb); (iv) PQTL de acción cis.

La RM analiza las proteínas plasmáticas tratadas como exposiciones y los subtipos de BC como resultados. Las asociaciones se validaron mediante colocalización para probar la solidez. Se utilizó genemania para la asignación de interacción; El análisis de vías ha aclarado las funciones biológicas.

La informática del genoma del ratón y las bases de datos TICI proporcionaron datos de infiltración inmune y eliminación del genoma del ratón. Más notablemente, si bien los modelos de ratón respaldaron la relevancia genética de los genes, los cambios en la expresión de CSK y ULK3 solo se observaron en tejidos humanos. Los candidatos a fármacos se compararon utilizando el banco de medicamentos, la DGIDB, CHEMBL y la base de datos de objetivos terapéuticos.

Resultados del estudio

De 4.907 proteínas, 1.815 cumplieron los criterios de PQTL y fueron analizadas. Sesenta y dos mostraron una asociación con el cáncer de mama o sus subtipos.

La colocalización reveló: – 9 proteínas robustas (p. ej., estos genes desempeñan un papel en la inmunidad y la regulación de las células sanguíneas).

La sobreexpresión de CSK y ULK3 en células MCF-7 inhibió la proliferación y migración, confirmada mediante ensayos in vitro. La alta expresión de ULK3 también se asoció con una supervivencia prolongada sin recurrencia, particularmente en el cáncer de mama. El análisis GO mostró enriquecimiento en el transporte nuclear, la coagulación sanguínea y el transporte nucleocitoplasmático.

En los componentes celulares (CC), la luz del retículo endoplásmico se enriqueció (p = 0,001). Para las funciones moleculares (MF), la actividad inhibidora de la endopeptidasa tipo serina fue significativa (p = 0,0005). El análisis de la teoría de la enfermedad (DO) mostró un enriquecimiento en nefritis (P = 0,026), glomerulonefritis (P = 0,014), trastornos del metabolismo de los lípidos (P = 0,007) y carcinoma cervical (P = 0,017).

Tres fármacos (TG100801, hidroclorotiazida e imatinib) se caracterizaron por sus asociaciones genéticas con las proteínas robustas ULK3, CSK y ADH5. Sin embargo, no se ha establecido su eficacia clínica en el cáncer de mama y requiere más estudios.

Las restricciones incluyen datos principalmente de individuos de ascendencia europea y restricciones de proteínas limitadas a individuos en la base de datos Decoded. Es posible que también se hayan omitido medicamentos en las primeras etapas.

Conclusiones

Este estudio a gran escala identificó 62 proteínas plasmáticas asociadas con el cáncer de mama, incluidas 9 con evidencia sólida. Se han descrito posibles vías y funciones que contribuyen al comportamiento tumoral, como la migración y proliferación celular.

Una búsqueda exhaustiva en la base de datos de medicamentos identificó TG100801, hidroclorotiazida e imatinib como candidatos potenciales para futuras terapias contra el cáncer de mama.

La alta expresión de ULK3 se asoció con una mejor supervivencia libre de recurrencia, lo que indica un valor pronóstico potencial en el cáncer de mama luminal A. Estos descubrimientos profundizan nuestra comprensión de la biología de la Columbia Británica y respaldan el desarrollo de terapias personalizadas y dirigidas.

Este estudio destaca el valor de integrar datos genéticos, funcionales y farmacológicos en el descubrimiento de fármacos.

Fuentes: