Teadlased seovad 9 verevalku rinnavähiga ja soovitavad 3 ravimit, mida uuesti kasutada

Teadlased seovad 9 verevalku rinnavähiga ja soovitavad 3 ravimit, mida uuesti kasutada

Kas teie vere valgud võivad rinnavähki ennustada ja aidata? Uus laiaulatuslik uuring paljastab peamised biomarkerid ja seob need olemasolevate ravimitega, pakkudes lootust sihipärasele ravile.

Hiljutises ajakirjas avaldatud uuringusSuhtlusbioloogiaTeadlased kasutasid uudset kombineeritud Mendeli randomiseerimise (MR) analüüsi, et tuvastada 62 plasmavalku (sealhulgas 9 tugeva toega, 13 keskmise toega ja 40 piiratud toega), mis on seotud rinnavähi ja selle luminaalsete A- või B-alatüüpidega.

Erinevalt varasematest lähenemisviisidest, mis kasutavad piiratud kohortide puhul ainult ühte MR-analüüsi, kasutati selles uuringus nii MR-i proovi MR-i (TSMR) kui ka kokkuvõtlikku MR-i (SMR) peaaegu 250 000 osalejaga kohorti jaoks.

Mõlema inimmudeli tulemused näitasid 9 tugevat ja 13 vahepealset plasmavalgu geeni. Tugevalt seotud valkude hulka kuuluvad: 1. Rinnavähk – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Valgusti B – PEX14. Kuut üheksast tugevast valgust toetasid hiire fenotüübilised andmed, mis kinnitasid nende olulisust immuun- ja vereloomesüsteemidele.

Immunohistokeemia abil on inimkoes aga täheldatud CSK ja ULK3 ekspressiooni vähenemist vähis võrreldes tervete kudedega.

On näidatud, et kolm olemasolevat ravimit (TG100801, hüdroklorotiasiid ja imatiniib) on nende valkudega geneetiliselt või bioloogiliselt seotud, kuid nende toimemehhanismid ja terapeutiline tähtsus rinnavähi korral on veel selgitamata.

taustal

Rinnavähk (BC) on tõsine mittenakkuslik haigus, mis on põhjustatud kontrollimatust rinnarakkude kasvust. eKr ja selle neli alatüüpi põhjustavad kogu maailmas kõige rohkem naiste vähisurmasid (esinemissagedus 24,5%, suremus 15,5%, surmajuhtumid 685 000).

Hiljutised uuringud on keskendunud plasmavalkudele nende rolli tõttu haiguste tuvastamisel. Varasemad uuringud on näidanud, et plasmavalkude düsregulatsioon selliste haiguste puhul nagu IBD ja CVD.

Mendeli randomiseerimise (MR) uuringutes kasutatakse geneetilist variatsiooni, et tuvastada kokkupuute ja tulemuste vahelist põhjuslikku mõju. Vaatamata edusammudele on BC-uuringud ajalooliselt võidelnud väikese valimi suuruse, piiratud kestuse ja liigse sõltuvusega üksikutest MR-meetoditest.

Uuringu kohta

See uuring ületab varasemad piirangud, integreerides MR-meetodid, et uurida plasmavalkude varieerumist, ravimite avastamist ja bioloogilisi mehhanisme.

Genotüpiseerimise andmed pärinesid rinnavähi assotsiatsiooni konsortsiumist (247 173 proovi) ja plasma proteoomiandmed pärinesid Decodesist (4907 valku 35 559 isikult). PQTL-ide kaasamise kriteeriumid olid: (i) genoomi hõlmav olulisus (p <5 × 10-⁸); (ii) väljaspool MHC piirkonda (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) ainulaadne LD-rühm (R² <0,01, 10 000 kb aken); (iv) cis-toimivad PQTL-id.

MR-analüüsides käsitleti plasmavalke ekspositsioonina ja BC alatüüpe tulemustena. Assotsiatsioonid kinnitati vastupidavuse testimiseks kolokaliseerimisega. Interaktsiooni määramiseks kasutati Genemaniat; Raja analüüs on selgitanud bioloogilisi funktsioone.

Hiire genoomi informaatika ja TICI andmebaasid andsid andmed hiire knockouti ja immuunsüsteemi infiltratsiooni kohta. Veelgi enam, kuigi hiiremudelid toetasid geenide geenide tähtsust, täheldati CSK ja ULK3 ekspressioonimuutusi ainult inimkudedes. Ravimikandidaadid sobitati ravimipanga, DGIDB, CHEMBL ja terapeutiliste sihtmärkide andmebaasi abil.

Uuringu tulemused

4907 valgust vastas 1815 PQTL kriteeriumidele ja neid analüüsiti. Kuuskümmend kaks näitasid seost rinnavähi või selle alatüüpidega.

Kolokaliseerimine näitas: – 9 tugevat valku (nt need geenid mängivad rolli immuunsuses ja vererakkude regulatsioonis.

CSK ja ULK3 üleekspressioon MCF-7 rakkudes pärssis proliferatsiooni ja migratsiooni, mida kinnitasid in vitro testid. Kõrget ULK3 ekspressiooni seostati ka pikaajalise retsidiivivaba elulemusega, eriti rinnavähi korral. GO analüüs näitas tuumatranspordi, vere hüübimise ja nukleotsütoplasmaatilise transpordi rikastamist.

Rakukomponentides (CC) rikastati endoplasmaatilise retikulumi luumenit (p = 0,001). Molekulaarsete funktsioonide (MF) puhul oli seriini tüüpi endopeptidaasi inhibiitori aktiivsus oluline (p = 0,0005). Haigusteooria (DO) analüüs näitas nefriidi (P = 0,026), glomerulonefriidi (P = 0,014), lipiidide metabolismi häirete (P = 0,007) ja emakakaela kartsinoomi (P = 0,017) rikastumist.

Kolme ravimit (TG100801, hüdroklorotiasiid ja imatiniib) iseloomustati nende geneetiliste seoste osas tugevate valkudega ULK3, CSK ja ADH5. Kuid nende kliiniline efektiivsus rinnavähi korral ei ole kindlaks tehtud ja nõuab täiendavaid uuringuid.

Piirangud hõlmavad peamiselt Euroopa päritolu üksikisikute andmeid ja valgupiiranguid, mis on piiratud andmebaasis Decoded olevate isikutega. Varajases staadiumis ravimid võisid samuti vahele jääda.

Järeldused

See laiaulatuslik uuring tuvastas 62 rinnavähiga seotud plasmavalku, sealhulgas 9 tugevate tõenditega valku. Kirjeldatud on kasvaja käitumist soodustavaid potentsiaalseid teid ja funktsioone, nagu rakkude migratsioon ja proliferatsioon.

Põhjalik ravimite andmebaasi otsing tuvastas tulevaste rinnavähiravi potentsiaalsete kandidaatidena TG100801, hüdroklorotiasiidi ja imatiniibi.

ULK3 kõrget ekspressiooni seostati paranenud retsidiivivaba elulemusega, mis näitab potentsiaalset prognostilist väärtust luminaalse A rinnavähi korral. Need avastused süvendavad meie arusaamist BC bioloogiast ja toetavad sihipäraste, isikupärastatud ravimeetodite väljatöötamist.

See uuring rõhutab geneetiliste, funktsionaalsete ja farmakoloogiliste andmete integreerimise väärtust ravimite avastamisel.

Allikad: