Pētnieki saista 9 asins proteīnus ar krūts vēzi un ierosina 3 zāles atkārtotai lietošanai

Pētnieki saista 9 asins proteīnus ar krūts vēzi un ierosina 3 zāles atkārtotai lietošanai

Vai olbaltumvielas jūsu asinīs var paredzēt un palīdzēt krūts vēzi? Jauns liela mēroga pētījums atklāj galvenos biomarķierus un saista tos ar esošajām zālēm, piedāvājot cerību uz mērķtiecīgām terapijām.

Nesenā pētījumā, kas publicēts žurnālāKomunikācijas bioloģijaPētnieki izmantoja jaunu kombinēto Mendeļa randomizācijas (MR) analīzi, lai identificētu 62 plazmas olbaltumvielas (tostarp 9 ar spēcīgu atbalstu, 13 ar vidējo atbalstu un 40 ar ierobežotu atbalstu), kas saistītas ar krūts vēzi un tā luminālajiem A vai B apakštipiem.

Atšķirībā no iepriekšējām pieejām, kas izmanto tikai vienu MR analīzi ierobežotām kohortām, šajā pētījumā tika izmantots gan MR parauga MR (TSMR), gan kopsavilkuma MR (SMR) gandrīz 250 000 dalībnieku grupai.

Rezultāti no abiem cilvēka modeļiem atklāja 9 spēcīgus un 13 starpposma plazmas olbaltumvielu gēnus. Spēcīgi saistītie proteīni ietver: 1. Krūts vēzi – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Lumināls A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Lumināls B – PEX14. Sešus no deviņiem spēcīgajiem proteīniem apstiprināja peļu fenotipa dati, apstiprinot to nozīmi imūnās un hematopoētiskās sistēmās.

Tomēr ar imūnhistoķīmiju cilvēka audos ir novērota CSK un ULK3 ekspresijas samazināšanās vēža gadījumā, salīdzinot ar veseliem audiem.

Ir pierādīts, ka trīs esošās zāles (TG100801, hidrohlortiazīds un imatinibs) ir ģenētiski vai bioloģiski saistītas ar šiem proteīniem, taču to darbības mehānismi un terapeitiskā nozīme krūts vēža gadījumā vēl nav noskaidroti.

fons

Krūts vēzis (BC) ir nopietna neinfekcijas slimība, ko izraisa nekontrolēta krūts šūnu augšana. BC un tā četri apakštipi izraisa vislielāko vēža izraisīto nāves gadījumu skaitu sievietēm visā pasaulē (24,5% biežums; 15,5% mirstība, 685 000 nāves gadījumu).

Nesenie pētījumi ir pievērsušies plazmas olbaltumvielām, lai gūtu ieskatu to lomas dēļ slimību identificēšanā. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka plazmas olbaltumvielu disregulācija tādās slimībās kā IBD un CVD.

Mendeļa randomizācijas (MR) pētījumos tiek izmantota ģenētiskā variācija, lai noteiktu cēloņsakarības starp iedarbību un rezultātiem. Neskatoties uz progresu, BC pētījumi vēsturiski ir cīnījušies ar maziem paraugiem, ierobežotu ilgumu un pārmērīgu atkarību no atsevišķām MR metodēm.

Par pētījumu

Šis pētījums pārvar iepriekšējos ierobežojumus, integrējot MR metodes, lai izpētītu plazmas olbaltumvielu variācijas, zāļu atklāšanu un bioloģiskos mehānismus.

Genotipēšanas dati tika iegūti no Breast Cancer Association Consortium (247 173 paraugi), un plazmas proteomu dati tika iegūti no Decodes (4907 proteīni no 35 559 indivīdiem). PQTL iekļaušanas kritēriji bija: (i) genoma mēroga nozīmīgums (p <5 × 10⁻⁸); (ii) ārpus MHC reģiona (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) unikāls LD kopums (R² <0,01, 10 000 kb logs); (iv) cis-darbības PQTL.

MR analīzēs plazmas olbaltumvielas apstrādāja kā ekspozīciju un BC apakštipus kā rezultātus. Asociācijas tika apstiprinātas ar kolokalizāciju, lai pārbaudītu izturību. Genemania tika izmantota mijiedarbības uzdevumam; Ceļu analīze ir noskaidrojusi bioloģiskās funkcijas.

Peles genoma informātika un TICI datu bāzes nodrošināja peles nokautēšanas un imūnās infiltrācijas datus. Jo īpaši, lai gan peles modeļi atbalstīja gēnu atbilstību gēnu, CSK un ULK3 ekspresijas izmaiņas tika novērotas tikai cilvēka audos. Zāļu kandidāti tika saskaņoti, izmantojot zāļu banku, DGIDB, CHEMBL un terapeitisko mērķu datu bāzi.

Studiju rezultāti

No 4907 proteīniem 1815 atbilda PQTL kritērijiem un tika analizēti. Sešdesmit divi parādīja saistību ar krūts vēzi vai tā apakštipiem.

Kolokalizācija atklāja: - 9 spēcīgus proteīnus (piemēram, šiem gēniem ir nozīme imunitātē un asins šūnu regulēšanā.

CSK un ULK3 pārmērīga ekspresija MCF-7 šūnās kavēja proliferāciju un migrāciju, ko apstiprināja in vitro testi. Augsta ULK3 ekspresija bija saistīta arī ar ilgstošu dzīvildzi bez recidīva, īpaši krūts vēža gadījumā. GO analīze parādīja kodoltransporta, asins koagulācijas un nukleocitoplazmas transporta bagātināšanu.

Šūnu komponentos (CC) endoplazmatiskā retikuluma lūmenis tika bagātināts (p = 0,001). Attiecībā uz molekulārajām funkcijām (MF) serīna tipa endopeptidāzes inhibitoru aktivitāte bija nozīmīga (p = 0,0005). Slimību teorijas (DO) analīze parādīja nefrīta (P = 0,026), glomerulonefrīta (P = 0,014), lipīdu metabolisma traucējumu (P = 0,007) un dzemdes kakla karcinomas (P = 0,017) bagātināšanu.

Trīs zāles (TG100801, hidrohlortiazīds un imatinibs) raksturoja to ģenētisko saistību ar spēcīgajiem proteīniem ULK3, CSK un ADH5. Tomēr to klīniskā efektivitāte krūts vēža gadījumā nav noteikta, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi.

Ierobežojumi ietver datus galvenokārt no Eiropas senču indivīdiem un proteīnu ierobežojumus, kas attiecas tikai uz personām Decoded datubāzē. Agrīnās stadijas zāles var būt arī izlaistas.

Secinājumi

Šajā liela mēroga pētījumā tika identificēti 62 plazmas proteīni, kas saistīti ar krūts vēzi, tostarp 9 ar pārliecinošiem pierādījumiem. Ir aprakstīti iespējamie ceļi un funkcijas, kas veicina audzēja uzvedību, piemēram, šūnu migrācija un proliferācija.

Visaptveroša zāļu datubāzes meklēšana identificēja TG100801, hidrohlortiazīdu un imatinibu kā potenciālus kandidātus turpmākai krūts vēža terapijai.

Augsta ULK3 ekspresija bija saistīta ar uzlabotu dzīvildzi bez recidīviem, norādot uz iespējamo prognostisko vērtību luminālā A krūts vēža gadījumā. Šie atklājumi padziļina mūsu izpratni par BC bioloģiju un atbalsta mērķtiecīgu, personalizētu terapiju izstrādi.

Šis pētījums izceļ ģenētisko, funkcionālo un farmakoloģisko datu integrēšanas vērtību zāļu atklāšanā.

Avoti: