Onderzoekers koppelen 9 bloedeiwitten aan borstkanker en stellen 3 medicijnen voor voor herbestemming

Onderzoekers koppelen 9 bloedeiwitten aan borstkanker en stellen 3 medicijnen voor voor herbestemming

Kunnen eiwitten in uw bloed borstkanker voorspellen en helpen? Een nieuwe grootschalige studie onthult belangrijke biomarkers en koppelt deze aan bestaande medicijnen, wat hoop biedt voor gerichte therapieën.

Dat blijkt uit een recente studie gepubliceerd in het tijdschriftCommunicatie biologieOnderzoekers gebruikten een nieuwe gecombineerde Mendeliaanse randomisatie (MR)-analyse om 62 plasma-eiwitten te identificeren (waaronder 9 met robuuste ondersteuning, 13 met middelmatige ondersteuning en 40 met beperkte ondersteuning) geassocieerd met borstkanker en de luminale A- of B-subtypes ervan.

In tegenstelling tot eerdere benaderingen die slechts één enkele MR-analyse op beperkte cohorten gebruiken, gebruikte deze studie zowel MR-monster-MR (TSMR) als samenvattende MR (SMR) voor een cohort van bijna 250.000 deelnemers.

Resultaten van beide menselijke modellen onthulden 9 robuuste en 13 intermediaire plasma-eiwitgenen. Robuust geassocieerde eiwitten zijn onder meer: ​​1. Borstkanker – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminaal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminaal B – PEX14. Zes van de negen robuuste eiwitten werden ondersteund door fenotypische gegevens van muizen, wat hun relevantie voor immuun- en hematopoietische systemen bevestigde.

De vermindering van CSK- en ULK3-expressie bij kanker in vergelijking met gezond weefsel is echter door immunohistochemie waargenomen in menselijk weefsel.

Van drie bestaande geneesmiddelen (TG100801, hydrochloorthiazide en imatinib) is aangetoond dat ze genetisch of biologisch gekoppeld zijn aan deze eiwitten, maar hun werkingsmechanismen en therapeutische relevantie bij borstkanker moeten nog worden opgehelderd.

achtergrond

Borstkanker (BC) is een ernstige, niet-overdraagbare ziekte die wordt veroorzaakt door ongecontroleerde groei van borstcellen. BC en de vier subtypes ervan veroorzaken de hoogste sterfgevallen door kanker bij vrouwen wereldwijd (24,5% incidentie; 15,5% sterfte, 685.000 sterfgevallen).

Recent onderzoek heeft zich voor inzicht gericht op plasma-eiwitten vanwege hun rol bij het identificeren van ziekten. Eerdere studies hebben aangetoond dat plasma-eiwitontregeling optreedt bij ziekten zoals IBD en CVD.

Mendeliaanse randomisatie (MR) onderzoeken maken gebruik van genetische variatie om causale effecten tussen blootstelling en uitkomsten te identificeren. Ondanks de vooruitgang heeft BC-onderzoek historisch gezien geworsteld met kleine steekproeven, beperkte duur en buitensporige afhankelijkheden van individuele MR-methoden.

Over de studie

Deze studie overwint eerdere beperkingen door MR-methoden te integreren om de variatie in plasma-eiwitten, de ontdekking van geneesmiddelen en biologische mechanismen te onderzoeken.

Genotyperingsgegevens waren afkomstig van het Breast Cancer Association Consortium (247.173 monsters), en plasmaproteoomgegevens waren afkomstig van Decodes (4.907 eiwitten van 35.559 individuen). Inclusiecriteria voor PQTL's waren: (i) genoombrede significantie (p <5 × 10⁻⁸); (ii) buiten de MHC-regio (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) unieke LD-klomp (R² <0,01, 10.000 kb-venster); (iv) cis-werkende PQTL's.

MR-analyses behandelden plasma-eiwitten als blootstellingen en BC-subtypen als uitkomsten. De associaties werden gevalideerd door colokalisatie om de robuustheid te testen. Genemania werd gebruikt voor interactietoewijzing; Pathway-analyse heeft biologische functies opgehelderd.

Muisgenoominformatica en TICI-databases leverden gegevens over knock-out en immuuninfiltratie van muizen. Meer opvallend: hoewel muismodellen de genrelevantie van de genen ondersteunden, werden veranderingen in de expressie van CSK en ULK3 alleen waargenomen in menselijke weefsels. De kandidaat-geneesmiddelen werden gematcht met behulp van de geneesmiddelenbank, DGIDB, CHEMBL en de therapeutische doeldatabase.

Studieresultaten

Van de 4.907 eiwitten voldeden er 1.815 aan de PQTL-criteria en werden geanalyseerd. Tweeënzestig vertoonden een verband met borstkanker of zijn subtypes.

Colocalisatie onthulde: – 9 robuuste eiwitten (deze genen spelen bijvoorbeeld een rol bij de immuniteit en de regulering van bloedcellen).

Overexpressie van CSK en ULK3 in MCF-7-cellen remde de proliferatie en migratie, bevestigd door in vitro testen. Hoge ULK3-expressie werd ook geassocieerd met langdurige recidiefvrije overleving, vooral bij borstkanker. GO-analyse toonde verrijking aan in nucleair transport, bloedstolling en nucleocytoplasmatisch transport.

In cellulaire componenten (CC) was het lumen van het endoplasmatisch reticulum verrijkt (p = 0,001). Voor moleculaire functies (MF) was de endopeptidaseremmeractiviteit van het serinetype significant (p = 0,0005). Analyse van de ziektetheorie (DO) toonde verrijking aan bij nefritis (P = 0,026), glomerulonefritis (P = 0,014), stoornissen van het lipidenmetabolisme (P = 0,007) en baarmoederhalscarcinoom (P = 0,017).

Drie geneesmiddelen (TG100801, hydrochloorthiazide en imatinib) werden gekarakteriseerd vanwege hun genetische associaties met de robuuste eiwitten ULK3, CSK en ADH5. De klinische effectiviteit ervan bij borstkanker is echter nog niet vastgesteld en vereist verder onderzoek.

Beperkingen omvatten voornamelijk gegevens van personen van Europese afkomst en eiwitbeperkingen die beperkt zijn tot personen in de Decoded-database. Het kan ook zijn dat medicijnen in een vroeg stadium zijn gemist.

Conclusies

Deze grootschalige studie identificeerde 62 plasma-eiwitten die geassocieerd zijn met borstkanker, waaronder 9 met sterk bewijs. Potentiële routes en functies die bijdragen aan tumorgedrag, zoals celmigratie en proliferatie, zijn beschreven.

Een uitgebreide zoektocht naar geneesmiddelen in de database identificeerde TG100801, hydrochloorthiazide en imatinib als potentiële kandidaten voor toekomstige borstkankertherapieën.

Een hoge expressie van ULK3 werd geassocieerd met een verbeterde recidiefvrije overleving, wat wijst op een potentiële prognostische waarde bij luminale A-borstkanker. Deze ontdekkingen verdiepen ons begrip van de biologie van BC en ondersteunen de ontwikkeling van gerichte, gepersonaliseerde therapieën.

Deze studie benadrukt de waarde van het integreren van genetische, functionele en farmacologische gegevens bij de ontdekking van geneesmiddelen.

Bronnen: