Forskere knytter 9 blodproteiner til brystkreft og foreslår 3 medisiner for gjenbruk

Forskere knytter 9 blodproteiner til brystkreft og foreslår 3 medisiner for gjenbruk

Kan proteiner i blodet ditt forutsi og hjelpe brystkreft? En ny storstilt studie avdekker viktige biomarkører og kobler dem til eksisterende medisiner, og gir håp om målrettede terapier.

I en fersk studie publisert i tidsskriftetKommunikasjonsbiologiForskere brukte en ny kombinert Mendelsk randomiseringsanalyse (MR) for å identifisere 62 plasmaproteiner (inkludert 9 med robust støtte, 13 med mellomstøtte og 40 med begrenset støtte) assosiert med brystkreft og dens luminale A- eller B-subtyper.

I motsetning til tidligere tilnærminger som bare bruker en enkelt MR-analyse på begrensede kohorter, brukte denne studien både MR-prøve MR (TSMR) og sammendrag MR (SMR) for en kohort på nesten 250 000 deltakere.

Resultater fra begge menneskemodellene avslørte 9 robuste og 13 intermediære plasmaproteingener. Robust assosierte proteiner inkluderer: 1. Brystkreft – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminal B – PEX14. Seks av de ni robuste proteinene ble støttet av murine fenotypiske data, som bekrefter deres relevans for immun- og hematopoietiske systemer.

Imidlertid har reduksjonen av CSK- og ULK3-ekspresjon i kreft sammenlignet med sunt vev blitt observert i humant vev ved immunhistokjemi.

Tre eksisterende legemidler (TG100801, hydroklortiazid og imatinib) har vist seg å være genetisk eller biologisk knyttet til disse proteinene, men deres virkningsmekanismer og terapeutiske relevans ved brystkreft gjenstår å bli belyst.

bakgrunn

Brystkreft (BC) er en alvorlig ikke-smittsom sykdom forårsaket av ukontrollert brystcellevekst. BC og dets fire undertyper forårsaker de høyeste kreftdødsfallene hos kvinner over hele verden (24,5 % forekomst; 15,5 % dødelighet, 685 000 dødsfall).

Nyere forskning har vendt seg til plasmaproteiner for å få innsikt på grunn av deres rolle i å identifisere sykdommer. Tidligere studier har vist at plasmaprotein dysregulering ved sykdommer som IBD og CVD.

Mendelske randomiseringsstudier (MR) bruker genetisk variasjon for å identifisere årsakseffekter mellom eksponeringer og utfall. Til tross for fremgang har BC-forskning historisk slitt med små utvalgsstørrelser, begrenset varighet og overdreven avhengighet av individuelle MR-metoder.

Om studiet

Denne studien overvinner tidligere begrensninger ved å integrere MR-metoder for å undersøke plasmaproteinvariasjon, medikamentoppdagelse og biologiske mekanismer.

Genotypingsdata kom fra Breast Cancer Association Consortium (247 173 prøver), og plasmaproteomdata kom fra Decodes (4 907 proteiner fra 35 559 individer). Inklusjonskriterier for PQTLs var: (i) genomomfattende betydning (p <5 × 10⁻⁸); (ii) utenfor MHC-regionen (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) unik LD-klump (R2 <0,01, 10 000 kb vindu); (iv) cis-virkende PQTLer.

MR-analyser behandlet plasmaproteiner som eksponeringer og BC-undertyper som utfall. Assosiasjonene ble validert ved kolokalisering for å teste robusthet. Genemania ble brukt til interaksjonsoppgaver; Baneanalyse har avklart biologiske funksjoner.

Musegenominformatikk og TICI-databaser ga museknockout og immuninfiltrasjonsdata. Mer spesielt, mens musemodeller støttet genrelevansen til genene, ble CSK- og ULK3-ekspresjonsendringer bare observert i humant vev. Legemiddelkandidatene ble matchet ved hjelp av legemiddelbank, DGIDB, CHEMBL og terapeutisk måldatabase.

Studieresultater

Av 4 907 proteiner oppfylte 1 815 PQTL-kriteriene og ble analysert. Seksti-to viste en assosiasjon med brystkreft eller dens undertyper.

Kolokalisering avslørte: – 9 robuste proteiner (f.eks. disse genene spiller en rolle i immunitet og blodcelleregulering.

Overekspresjon av CSK og ULK3 i MCF-7-celler hemmet spredning og migrasjon, bekreftet av in vitro-analyser. Høyt ULK3-uttrykk var også assosiert med forlenget gjentaksfri overlevelse, spesielt ved brystkreft. GO-analyse viste berikelse i kjernefysisk transport, blodkoagulasjon og nukleocytoplasmatisk transport.

I cellulære komponenter (CC) ble det endoplasmatiske retikulumlumen beriket (p = 0,001). For molekylære funksjoner (MF) var serintype endopeptidasehemmeraktivitet signifikant (p = 0,0005). Sykdomsteorianalyse (DO) viste anrikning ved nefritis (P = 0,026), glomerulonefritt (P = 0,014), forstyrrelser i lipidmetabolismen (P = 0,007) og cervical carcinoma (P = 0,017).

Tre legemidler (TG100801, hydroklortiazid og imatinib) ble karakterisert for deres genetiske assosiasjoner til de robuste proteinene ULK3, CSK og ADH5. Imidlertid er deres kliniske effektivitet i brystkreft ikke etablert og krever ytterligere studier.

Restriksjoner inkluderer data primært fra individer av europeiske aner og proteinrestriksjoner begrenset til individer i Decoded-databasen. Legemidler i tidlig stadium kan også ha vært savnet.

Konklusjoner

Denne storstilte studien identifiserte 62 plasmaproteiner assosiert med brystkreft, inkludert 9 med sterke bevis. Potensielle veier og funksjoner som bidrar til tumoratferd som cellemigrasjon og spredning er beskrevet.

Et omfattende søk i legemiddeldatabasen identifiserte TG100801, hydroklortiazid og imatinib som potensielle kandidater for fremtidige brystkreftbehandlinger.

Høy ekspresjon av ULK3 var assosiert med forbedret residivfri overlevelse, noe som indikerer potensiell prognostisk verdi ved luminal A brystkreft. Disse oppdagelsene utdyper vår forståelse av BC-biologi og støtter utviklingen av målrettede, personlig tilpassede terapier.

Denne studien fremhever verdien av å integrere genetiske, funksjonelle og farmakologiske data i legemiddeloppdagelse.

Kilder: