Naukowcy łączą 9 białek krwi z rakiem piersi i sugerują 3 leki, które można wykorzystać w innym celu

Naukowcy łączą 9 białek krwi z rakiem piersi i sugerują 3 leki, które można wykorzystać w innym celu

Czy białka we krwi mogą przewidywać raka piersi i pomagać w nim? Nowe, zakrojone na szeroką skalę badanie odkrywa kluczowe biomarkery i łączy je z istniejącymi lekami, dając nadzieję na terapie celowane.

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmieBiologia komunikacjiNaukowcy wykorzystali nowatorską połączoną analizę randomizacji mendlowskiej (MR) w celu zidentyfikowania 62 białek osocza (w tym 9 z solidnym wsparciem, 13 z pośrednim wsparciem i 40 z ograniczonym wsparciem) związanych z rakiem piersi i jego podtypami luminalnymi A lub B.

W przeciwieństwie do poprzednich podejść, które wykorzystywały tylko pojedynczą analizę MR w ograniczonych kohortach, w tym badaniu wykorzystano zarówno MR próbki MR (TSMR), jak i sumaryczne MR (SMR) dla kohorty prawie 250 000 uczestników.

Wyniki obu modeli ludzkich ujawniły 9 silnych i 13 pośrednich genów białek osocza. Do białek silnie powiązanych należą: 1. Rak piersi – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminal B – PEX14. Dane dotyczące fenotypu myszy potwierdziły znaczenie sześciu z dziewięciu solidnych białek, potwierdzając ich znaczenie dla układu odpornościowego i krwiotwórczego.

Jednakże metodą immunohistochemiczną w tkance ludzkiej zaobserwowano zmniejszenie ekspresji CSK i ULK3 w nowotworze w porównaniu ze zdrową tkanką.

Wykazano, że trzy istniejące leki (TG100801, hydrochlorotiazyd i imatinib) są genetycznie lub biologicznie powiązane z tymi białkami, ale ich mechanizmy działania i znaczenie terapeutyczne w leczeniu raka piersi pozostają do wyjaśnienia.

tło

Rak piersi (BC) to poważna choroba niezakaźna spowodowana niekontrolowanym wzrostem komórek piersi. BC i jego cztery podtypy są przyczyną największej liczby zgonów z powodu nowotworów u kobiet na świecie (zapadalność 24,5%; śmiertelność 15,5%, 685 000 zgonów).

W ostatnich badaniach w celu uzyskania wglądu w badania zwrócono się ku białkom osocza ze względu na ich rolę w identyfikowaniu chorób. Poprzednie badania wykazały, że rozregulowanie białek osocza w chorobach takich jak IBD i CVD.

W badaniach randomizacji mendlowskiej (MR) wykorzystuje się zmienność genetyczną do identyfikacji skutków przyczynowych między narażeniem a wynikami. Pomimo postępu, badania BC w przeszłości borykały się z małymi rozmiarami próbek, ograniczonym czasem trwania i nadmiernymi zależnościami od poszczególnych metod MR.

O badaniu

Badanie to przezwycięża wcześniejsze ograniczenia poprzez integrację metod MR w celu zbadania zmienności białek osocza, odkrywania leków i mechanizmów biologicznych.

Dane dotyczące genotypowania pochodziły z konsorcjum Breast Cancer Association (247 173 próbek), a dane dotyczące proteomu osocza pochodziły z Decodes (4907 białek od 35 559 osób). Kryteriami włączenia dla PQTL były: (i) znaczenie dla całego genomu (p <5 × 10⁻⁸); (ii) poza regionem MHC (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) unikalna grudka LD (R² <0,01, okno 10 000 kb); (iv) PQTL działające w układzie cis.

W analizach MR traktowano białka osocza jako ekspozycję, a podtypy BC jako wyniki. Powiązania sprawdzono poprzez kolokalizację w celu sprawdzenia odporności. Do przypisania interakcji wykorzystano Genemanię; Analiza szlaków wyjaśniła funkcje biologiczne.

Informatyka genomu myszy i bazy danych TICI dostarczyły danych dotyczących nokautu myszy i infiltracji immunologicznej. Co ważniejsze, chociaż modele mysie potwierdziły znaczenie genów, zmiany w ekspresji CSK i ULK3 zaobserwowano jedynie w tkankach ludzkich. Kandydatów na leki dobrano przy użyciu banku leków, DGIDB, CHEMBL i bazy danych celów terapeutycznych.

Wyniki badań

Spośród 4907 białek 1815 spełniało kryteria PQTL i poddano analizie. Sześćdziesiąt dwa badania wykazały związek z rakiem piersi lub jego podtypami.

Kolokalizacja ujawniła: – 9 solidnych białek (np. te geny odgrywają rolę w odporności i regulacji komórek krwi).

Nadekspresja CSK i ULK3 w komórkach MCF-7 hamowała proliferację i migrację, co potwierdzono w testach in vitro. Wysoka ekspresja ULK3 była również powiązana z przedłużonym przeżyciem wolnym od nawrotów, szczególnie w przypadku raka piersi. Analiza GO wykazała wzbogacenie w transporcie jądrowym, krzepnięciu krwi i transporcie nukleocytoplazmatycznym.

W komponentach komórkowych (CC) światło retikulum endoplazmatycznego zostało wzbogacone (p = 0,001). W przypadku funkcji molekularnych (MF) aktywność inhibitora endopeptydazy typu serynowego była istotna (p = 0,0005). Analiza teorii choroby (DO) wykazała występowanie zapalenia nerek (P = 0,026), kłębuszkowego zapalenia nerek (P = 0,014), zaburzeń metabolizmu lipidów (P = 0,007) i raka szyjki macicy (P = 0,017).

Trzy leki (TG100801, hydrochlorotiazyd i imatinib) scharakteryzowano pod kątem ich genetycznych powiązań z solidnymi białkami ULK3, CSK i ADH5. Jednakże ich skuteczność kliniczna w leczeniu raka piersi nie została ustalona i wymaga dalszych badań.

Ograniczenia obejmują dane głównie od osób o europejskim pochodzeniu, a ograniczenia dotyczące białka są ograniczone do osób w bazie danych Decoded. Możliwe, że pominięto także leki we wczesnym stadium.

Wnioski

W tym zakrojonym na szeroką skalę badaniu zidentyfikowano 62 białka osocza powiązane z rakiem piersi, w tym 9, na które istnieją mocne dowody. Opisano potencjalne szlaki i funkcje przyczyniające się do zachowania nowotworu, takie jak migracja i proliferacja komórek.

Kompleksowe przeszukanie bazy danych leków zidentyfikowało TG100801, hydrochlorotiazyd i imatinib jako potencjalnych kandydatów do przyszłych terapii raka piersi.

Wysoka ekspresja ULK3 była związana z poprawą przeżycia wolnego od nawrotów, co wskazuje na potencjalną wartość prognostyczną w przypadku raka piersi luminalnego typu A. Odkrycia te pogłębiają naszą wiedzę na temat biologii BC i wspierają rozwój ukierunkowanych, spersonalizowanych terapii.

Badanie to podkreśla wartość integrowania danych genetycznych, funkcjonalnych i farmakologicznych w odkrywaniu leków.

Źródła: