Raziskovalci povezujejo 9 krvnih beljakovin z rakom dojke in predlagajo 3 zdravila za ponovno uporabo

Raziskovalci povezujejo 9 krvnih beljakovin z rakom dojke in predlagajo 3 zdravila za ponovno uporabo

Ali lahko beljakovine v vaši krvi napovedujejo in pomagajo pri raku dojke? Nova obsežna študija odkriva ključne biomarkerje in jih povezuje z obstoječimi zdravili, kar daje upanje za ciljno usmerjene terapije.

V nedavni študiji, objavljeni v revijiKomunikacijska biologijaRaziskovalci so uporabili novo kombinirano analizo Mendelove randomizacije (MR) za identifikacijo 62 plazemskih proteinov (vključno z 9 z močno podporo, 13 z vmesno podporo in 40 z omejeno podporo), povezanih z rakom dojke in njegovimi luminalnimi podtipi A ali B.

V nasprotju s prejšnjimi pristopi, ki uporabljajo samo eno analizo MR na omejenih kohortah, je ta študija uporabila tako MR vzorec MR (TSMR) kot povzetek MR (SMR) za kohorto skoraj 250.000 udeležencev.

Rezultati obeh človeških modelov so razkrili 9 robustnih in 13 vmesnih genov za plazemske proteine. Robustno povezani proteini vključujejo: 1. Rak dojke – ULK3, ASIP, CSK, TLR1; 2. Luminal A – ADH5, ULK3, SARS2, UBE2N; 3. Luminal B – PEX14. Šest od devetih robustnih proteinov je bilo podprtih z mišjimi fenotipskimi podatki, kar potrjuje njihov pomen za imunski in hematopoetski sistem.

Vendar pa so z imunohistokemijo v človeškem tkivu opazili zmanjšanje izražanja CSK in ULK3 pri raku v primerjavi z zdravim tkivom.

Za tri obstoječa zdravila (TG100801, hidroklorotiazid in imatinib) je bilo dokazano, da so genetsko ali biološko povezana s temi proteini, vendar njihove mehanizme delovanja in terapevtski pomen pri raku dojke še ni treba pojasniti.

ozadje

Rak dojke (BC) je resna nenalezljiva bolezen, ki jo povzroča nenadzorovana rast celic dojke. BC in njegovi štirje podtipi povzročajo največ smrti zaradi raka pri ženskah po vsem svetu (24,5 % incidenca; 15,5 % smrtnost, 685.000 smrti).

Nedavne raziskave so se za vpogled obrnile na plazemske beljakovine zaradi njihove vloge pri prepoznavanju bolezni. Prejšnje študije so pokazale, da je disregulacija beljakovin v plazmi pri boleznih, kot sta KVČB in KVB.

Študije mendelske randomizacije (MR) uporabljajo genetske variacije za ugotavljanje vzročnih učinkov med izpostavljenostjo in rezultati. Kljub napredku so se raziskave BC v preteklosti spopadale z majhnimi velikostmi vzorcev, omejenim trajanjem in pretirano odvisnostjo od posameznih metod MR.

O študiju

Ta študija premaga prejšnje omejitve z integracijo metod MR za raziskovanje variacije plazemskih beljakovin, odkrivanja zdravil in bioloških mehanizmov.

Podatki o genotipizaciji so prišli iz konzorcija združenja za raka dojke (247.173 vzorcev), podatki o proteomih v plazmi pa iz Decodes (4.907 proteinov iz 35.559 posameznikov). Vključitveni kriteriji za PQTL so bili: (i) pomen za celoten genom (p <5 × 10⁻⁸); (ii) zunaj regije MHC (CHR6, 25,5–34,0 Mb); (iii) edinstvena gruča LD (R² <0,01, okno 10.000 kb); (iv) cis-delujoči PQTL.

MR analize so obravnavale plazemske beljakovine kot izpostavljenost in podtipe BC kot rezultate. Povezave so bile potrjene s kolokalizacijo za testiranje robustnosti. Genemanija je bila uporabljena za dodelitev interakcije; Analiza poti je razjasnila biološke funkcije.

Informatika mišjega genoma in baze podatkov TICI so zagotovile podatke o izločitvi miši in imunski infiltraciji. Predvsem, medtem ko so mišji modeli podpirali gensko pomembnost genov, so bile spremembe izražanja CSK in ULK3 opažene samo v človeških tkivih. Kandidati za zdravila so bili primerjani z uporabo banke zdravil, DGIDB, CHEMBL in baze podatkov o terapevtskih ciljih.

Rezultati študije

Od 4907 proteinov jih je 1815 izpolnjevalo merila PQTL in so jih analizirali. Dvainšestdeset jih je pokazalo povezavo z rakom dojke ali njegovimi podtipi.

Kolokalizacija je razkrila: – 9 močnih proteinov (npr. Ti geni igrajo vlogo pri imunosti in regulaciji krvnih celic.

Prekomerna ekspresija CSK in ULK3 v celicah MCF-7 je zavirala proliferacijo in migracijo, kar so potrdili testi in vitro. Visoka ekspresija ULK3 je bila povezana tudi s podaljšanim preživetjem brez ponovitve, zlasti pri raku dojke. Analiza GO je pokazala obogatitev jedrskega transporta, koagulacije krvi in ​​nukleocitoplazemskega transporta.

V celičnih komponentah (CC) je bil lumen endoplazmatskega retikuluma obogaten (p = 0,001). Za molekularne funkcije (MF) je bila aktivnost inhibitorja endopeptidaze serinskega tipa značilna (p = 0,0005). Analiza teorije bolezni (DO) je pokazala obogatitev pri nefritisu (P = 0,026), glomerulonefritisu (P = 0,014), motnjah presnove lipidov (P = 0,007) in karcinomu materničnega vratu (P = 0,017).

Za tri zdravila (TG100801, hidroklorotiazid in imatinib) so bile značilne genetske povezave z robustnimi proteini ULK3, CSK in ADH5. Vendar njihova klinična učinkovitost pri raku dojke ni bila ugotovljena in zahteva nadaljnje študije.

Omejitve vključujejo podatke predvsem posameznikov evropskega porekla, omejitve beljakovin pa so omejene na posameznike v zbirki podatkov Decoded. Morda so bila tudi spregledana zdravila v zgodnji fazi.

Sklepi

Ta obsežna študija je identificirala 62 plazemskih beljakovin, povezanih z rakom dojke, vključno z 9 z močnimi dokazi. Opisane so možne poti in funkcije, ki prispevajo k vedenju tumorja, kot sta migracija in proliferacija celic.

Obsežna preiskava zbirke podatkov o zdravilih je identificirala TG100801, hidroklorotiazid in imatinib kot potencialne kandidate za prihodnje terapije raka dojke.

Visoka izraženost ULK3 je bila povezana z izboljšanim preživetjem brez ponovitve, kar kaže na potencialno prognostično vrednost pri luminalnem A raku dojke. Ta odkritja poglabljajo naše razumevanje biologije BC in podpirajo razvoj ciljnih, personaliziranih terapij.

Ta študija poudarja vrednost vključevanja genetskih, funkcionalnih in farmakoloških podatkov pri odkrivanju zdravil.

Viri: