研究人员将 9 种血液蛋白与乳腺癌联系起来，并建议使用 3 种药物进行重新利用

研究人员将 9 种血液蛋白与乳腺癌联系起来，并建议使用 3 种药物进行重新利用

血液中的蛋白质可以预测和帮助乳腺癌吗？一项新的大规模研究发现了关键的生物标志物，并将它们与现有药物联系起来，为靶向治疗带来了希望。

在最近发表在该杂志上的一项研究中通讯生物学研究人员使用一种新颖的组合孟德尔随机化 (MR) 分析来鉴定与乳腺癌及其管腔 A 或 B 亚型相关的 62 种血浆蛋白（包括 9 种具有强有力支持的蛋白，13 种具有中等支持的蛋白，以及 40 种具有有限支持的蛋白）。

与之前仅对有限队列使用单一 MR 分析的方法相比，本研究对近 250,000 名参与者的队列同时使用 MR 样本 MR (TSMR) 和摘要 MR (SMR)。

两个人类模型的结果揭示了 9 个稳健的血浆蛋白基因和 13 个中间的血浆蛋白基因。强相关蛋白包括： 1. 乳腺癌 – ULK3、ASIP、CSK、TLR1； 2. Luminal A – ADH5、ULK3、SARS2、UBE2N； 3. Luminal B – PEX14。九种强大的蛋白质中的六种得到了小鼠表型数据的支持，证实了它们与免疫和造血系统的相关性。

然而，通过免疫组织化学在人体组织中观察到与健康组织相比，癌症中 CSK 和 ULK3 的表达减少。

三种现有药物（TG100801、氢氯噻嗪和伊马替尼）已被证明与这些蛋白质在遗传或生物学上相关，但它们在乳腺癌中的作用机制和治疗相关性仍有待阐明。

背景

乳腺癌（BC）是一种由乳腺细胞生长失控引起的严重非传染性疾病。 BC 及其四种亚型导致全球女性癌症死亡人数最高（发病率 24.5%；死亡率 15.5%，685,000 人死亡）。

最近的研究转向血浆蛋白来获取洞察力，因为它们在识别疾病方面发挥着重要作用。先前的研究表明，IBD和CVD等疾病中血浆蛋白失调。

孟德尔随机化 (MR) 研究利用遗传变异来识别暴露与结果之间的因果影响。尽管取得了进展，BC 研究历来一直受到样本量小、持续时间有限以及对个别 MR 方法过度依赖的困扰。

关于该研究

这项研究通过整合 MR 方法来研究血浆蛋白变异、药物发现和生物学机制，克服了之前的局限性。

基因分型数据来自乳腺癌协会联盟（247,173 个样本），血浆蛋白质组数据来自 Decodes（来自 35,559 名个体的 4,907 个蛋白质）。 PQTL 的纳入标准为： (i) 全基因组显着性 (p <5 × 10⁻⁸)； (ii) MHC 区域之外（CHR6，25.5–34.0 Mb）； (iii) 独特的 LD 簇（R² <0.01，10,000 kb 窗口）； (iv)顺式作用PQTL。

MR 分析将血浆蛋白视为暴露，将 BC 亚型视为结果。通过共定位来验证关联以测试稳健性。 Genemania 用于交互分配；通路分析阐明了生物学功能。

小鼠基因组信息学和TICI数据库提供了小鼠敲除和免疫浸润数据。更值得注意的是，虽然小鼠模型支持这些基因的基因相关性，但仅在人体组织中观察到 CSK 和 ULK3 表达变化。使用药物库、DGIDB、CHEMBL 和治疗靶点数据库对候选药物进行匹配。

研究结果

在 4,907 个蛋白质中，有 1,815 个符合 PQTL 标准并进行了分析。 62 例显示与乳腺癌或其亚型有关。

共定位揭示了： – 9 个强大的蛋白质（例如，这些基因在免疫和血细胞调节中发挥作用。

体外试验证实，MCF-7 细胞中 CSK 和 ULK3 的过度表达可抑制增殖和迁移。高 ULK3 表达还与延长无复发生存期相关，特别是在乳腺癌中。 GO分析显示核转运、凝血和核细胞质转运富集。

在细胞成分 (CC) 中，内质网腔富集 (p = 0.001)。对于分子功能 (MF)，丝氨酸型内肽酶抑制剂活性显着 (p = 0.0005)。疾病理论（DO）分析显示肾炎（P = 0.026）、肾小球肾炎（P = 0.014）、脂质代谢紊乱（P = 0.007）和宫颈癌（P = 0.017）的富集。

三种药物（TG100801、氢氯噻嗪和伊马替尼）的特征在于它们与强大的蛋白质 ULK3、CSK 和 ADH5 的遗传关联。然而，它们对乳腺癌的临床疗效尚未确定，需要进一步研究。

限制包括主要来自欧洲血统的个人的数据以及仅限于解码数据库中的个人的蛋白质限制。早期药物也可能被遗漏。

结论

这项大规模研究鉴定了 62 种与乳腺癌相关的血浆蛋白，其中 9 种有强有力的证据。已经描述了导致细胞迁移和增殖等肿瘤行为的潜在途径和功能。

综合药物数据库搜索确定 TG100801、氢氯噻嗪和伊马替尼为未来乳腺癌治疗的潜在候选药物。

ULK3 的高表达与改善的无复发生存率相关，表明在 Luminal A 乳腺癌中具有潜在的预后价值。这些发现加深了我们对 BC 生物学的理解，并支持有针对性的个性化疗法的开发。

这项研究强调了在药物发现中整合遗传、功能和药理学数据的价值。

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