Veranderingen in het intermediaire filamenteiwit leiden tot agressieve groei van borstkanker

Veranderingen in het intermediaire filamenteiwit leiden tot agressieve groei van borstkanker

Er is gevonden dat veranderingen in het intermediaire filamenteiwit vimentine de tumorgroei bevorderen door deze op een oestrogeenonafhankelijke manier te verhogen. Het richten op vimentine en/of het lange niet-coderende RNA (LNCRNA) ‘Xist’ zou een effectieve therapeutische strategie kunnen zijn voor de behandeling van agressieve borstkanker.

Vimentine is een type III intermediair filament (IF) eiwit dat normaal tot expressie wordt gebracht in cellen die zich ontwikkelen tot bindweefsel, bloedvaten en lymfoïde weefsel (mesenchymale cellen). Hoewel het op grote schaal wordt gebruikt, blijft de rol ervan in de groei en progressie van tumoren onontgonnen.

Een team onderzoekers van de Queen Mary Universiteit van Londen heeft ontdekt hoe een kleine verandering in het vimentine-eiwit borstkanker agressiever kan maken. Door een specifiek aminozuur – cysteïne – op serineresidu op positie 328 in vimentine te modificeren, ontdekten ze dat deze mutatie de interactie van het eiwit met het structurele netwerk van de cel verstoorde. Met name induceerde mutant vimentine agressief kankerachtig gedrag in borstkankercellen, waaronder snellere celgroei, migratie en invasie, vergezeld van verminderde celadhesie. Uit RNA-sequencing bleek verder dat de aanwezigheid van mutant vimentine geassocieerd was met de opregulatie van een niet-coderend RNA genaamd Xist, wat een mogelijk verband suggereert tussen deze mutatie en de veranderingen in de genexpressie die de progressie van kanker aandrijven.

De onderzoekers ontdekten ook dat mutant vimentine borstkankercellen liet groeien zonder te worden beïnvloed door het hormoon oestrogeen in geïnjecteerde muizen. De tumoren in deze muizen vertoonden een hoge expressie van kankerstamcelmarkers CD56 en CD20, wat duidt op een rol voor mutant vimentine bij de behandeling van kankerstamcelachtig gedrag, dat vaak wordt geassocieerd met tumorprogressie, therapeutische resistentie en recidief.

Senior auteur Ahmad Waseem, hoogleraar moleculaire en cellulaire orale biologie aan het Institute of Dentistry, Queen Mary University of London, zei: "Onze studie heeft een moleculaire interactie ontdekt die, wanneer verstoord, ervoor zorgt dat borstkankercellen zich gedragen als kankerstamcellen. Bovendien hebben we een potentiële biomarker geïdentificeerd die zou kunnen helpen deze stamachtige cellen in borstkankerweefsel te detecteren. Verspreidt zich met mogelijke implicaties voor vroege diagnose, prognose en gerichte behandelingsstrategieën." Saima Usman (HEC Fellow) promoveerde in dit project bij professor Waseem.

De studie zal nieuwe wegen openen voor ons begrip van het gedrag van kankerstamcellen. Professor Waseem en ik zijn al enkele jaren geïnteresseerd in het bestuderen van de kankergerelateerde rol van vimentine, die wordt geïnduceerd in bijna alle tumoren in een vergevorderd stadium die zich naar andere plaatsen in het lichaam hebben verspreid en moeilijk te behandelen kunnen zijn. We gebruikten MCF-7, een model borstepitheelcellijn, gedeeltelijk omdat het niet-vimentine is, waardoor het gemakkelijker wordt om functies te definiëren die verband houden met specifieke vimentinemutaties. Onze observatie dat de cellen agressiever werden en dat stamcelmarkers werden geïnduceerd, zou de deur kunnen openen naar nieuwe therapeutische benaderingen voor borst- en andere vormen van kanker. “

Andrew Yeudall,co-auteur,Hoogleraar orale biologie, Dental College of Georgia aan de Augusta University

Bronnen: