Förändringar i det mellanliggande filamentproteinet leder till aggressiv tillväxt av bröstcancer

Förändringar i det mellanliggande filamentproteinet leder till aggressiv tillväxt av bröstcancer

Förändringar i det intermediära filamentproteinet vimentin har visat sig främja tumörtillväxt genom att öka den på ett östrogenoberoende sätt. Inriktning på vimentin och/eller det långa icke-kodande RNA (LNCRNA) "Xist" kan vara en effektiv terapeutisk strategi för behandling av aggressiv bröstcancer.

Vimentin är ett typ III intermediärt filament (IF) protein som normalt uttrycks i celler som utvecklas till bindväv, blodkärl och lymfoid vävnad (mesenkymala celler). Även om det används i stor utsträckning, förblir dess roll i tumörtillväxt och -progression outforskad.

Ett team av forskare från Queen Mary University of London har upptäckt hur en liten förändring i vimentinproteinet kan göra bröstcancer mer aggressiv. Genom att modifiera en specifik aminosyra - cystein - på serinrest i position 328 i vimentin fann de att denna mutation störde proteinets interaktion med cellens strukturella nätverk. I synnerhet inducerade mutant vimentin aggressivt cancerliknande beteende i bröstcancerceller, inklusive snabbare celltillväxt, migration och invasion, åtföljd av minskad cellvidhäftning. RNA-sekvensering avslöjade vidare att närvaron av mutant vimentin var associerad med uppreglering av ett icke-kodande RNA som kallas Xist, vilket tyder på en möjlig koppling mellan denna mutation och genuttrycksförändringarna som driver cancerprogression.

Forskarna fann också att mutant vimentin tillät bröstcancerceller att växa utan att påverkas av hormonet östrogen i injicerade möss. Tumörerna i dessa möss visade högt uttryck av cancerstamcellsmarkörerna CD56 och CD20, vilket tyder på en roll för mutant vimentin i hanteringen av cancerstamcellsliknande beteenden, som ofta är förknippad med tumörprogression, terapeutisk resistens och återfall.

Seniorförfattaren Ahmad Waseem, professor i molekylär och cellulär oral biologi vid Institute of Dentistry, Queen Mary University of London, sa: "Vår studie har upptäckt en molekylär interaktion som, när den störs, får bröstcancerceller att bete sig som cancerstamceller. Dessutom har vi identifierat en potentiell biomarkör som kan hjälpa till att upptäcka dessa bröstcancerliknande vävnadsdiagnoser för tidig diagnos, med potentiella bröstcancer-implikationer. prognos och riktade behandlingsstrategier." Saima Usman (HEC Fellow) avslutade sin doktorsexamen med professor Waseem i detta projekt.

Studien kommer att öppna nya vägar för vår förståelse av cancerstamcellsbeteende. Professor Waseem och jag har under flera år varit intresserade av att studera de cancerrelaterade rollerna av vimentin, som induceras i nästan alla tumörer i sent skede som har spridit sig till andra platser i kroppen och kan vara svåra att behandla. Vi använde MCF-7, en modell av bröstepitelcellinjen, delvis för att den är icke-vimentin, vilket gör det lättare att definiera funktioner relaterade till specifika vimentinmutationer. Vår observation att cellerna blev mer aggressiva och att stamcellsmarkörer inducerades kan låsa upp dörren till nya terapeutiska metoder för bröstcancer och andra cancerformer. "

Andrew Yeudall,medförfattare,Professor i oral biologi, Dental College of Georgia vid Augusta University

Källor: