Las bacterias intestinales y los metabolitos sanguíneos afectan directamente la altura de los niños, estudia el estudio

Las bacterias intestinales y los metabolitos sanguíneos afectan directamente la altura de los niños, estudia el estudio

Un nuevo estudio genético muestra que algunas bacterias intestinales y sustancias químicas sanguíneas no solo están asociadas con la baja estatura, sino que también pueden causarla, lo que abre la puerta a intervenciones basadas en la microbiota para los problemas de crecimiento infantil.

En un estudio publicado recientemente en la revistainvestigación infantilLos investigadores examinaron la relación causal entre los metabolitos sanguíneos, la microbiota intestinal y el riesgo de baja estatura (SS).

El SS es un trastorno endocrino y metabólico común en los niños, definido como una altura por debajo del tercer percentil o dos desviaciones estándar por debajo de la altura media de niños de la misma edad, sexo y raza en condiciones de crecimiento comparables. En 2019, había alrededor de 144 millones de niños con retraso del crecimiento en todo el mundo. Varios factores epigenéticos, ambientales y genéticos regulan el SS. Alrededor del 60% de los niños con SS tienen una patogénesis desconocida y una etiología no identificable, a saber, SS idiopático (ISS).

Un estudio sugirió que la microbiota intestinal y sus metabolitos contribuyen a la salud ósea humana. Además, otro estudio informó longitudes de fémur más cortas en ratones libres de gérmenes y la colonización por flora intestinal normal aumentó la tasa de formación ósea y la longitud del fémur. Esto sugiere que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en el crecimiento óseo longitudinal. Si bien los estudios han evaluado las asociaciones entre el SS y la microbiota intestinal, son observacionales; Por tanto, no se pueden inferir relaciones causales.

Este es el primer estudio que utiliza la aleatorización mendeliana para investigar la causalidad entre la microbiota intestinal, los metabolitos sanguíneos y el SS.

Sobre el estudio

Los niños con niveles más altos de Prevotella9 mostraron una actividad reducida del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), una hormona clave para el desarrollo óseo, lo que sugiere un eje de crecimiento directo del microbioma.

En el presente estudio, los investigadores examinaron la relación causal entre el SS, los metabolitos sanguíneos y la microbiota intestinal, así como cómo los metabolitos sanguíneos influyen en esta relación. Realizaron un análisis de aleatorización (MR) MENDELIAN de dos etapas utilizando las tasas de resumen del Estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). Los datos resumidos de GWAS sobre SS, microbiota intestinal y metabolómica se recopilaron de estudios separados.

Los datos GWAS de baja estatura se obtuvieron del conjunto de datos Finngen R9 que contiene 611 casos y 361.988 controles con una edad media de aproximadamente 8 años. En particular, los datos de GWAS se derivaron principalmente de poblaciones europeas, lo que puede limitar la generalización a otros grupos étnicos.

Se seleccionaron variables instrumentales si los loci de polimorfismo de nucleótidos individuales mostraban asociaciones significativas con la exposición. La ponderación de la varianza inversa (IVW) fue el método de RM principal, mientras que el modo simple, el modo ponderado, la mediana ponderada y la regresión de Egger por RM fueron métodos complementarios. Se utilizó la intersección de MR Egger para evaluar la pleiotropía horizontal. La heterogeneidad se evaluó mediante la estadística Q de Cochran. La relación causal se consideró estable si las direcciones de los efectos de los métodos complementarios coincidían con los resultados del análisis IVW.

Además, se realizó un análisis de mediación en dos etapas para examinar la mediación de los metabolitos sanguíneos en la asociación entre el SS y la microbiota intestinal.

Resultados

El género intestinal Roseburia produce butirato, un ácido graso previamente relacionado con la densidad ósea en ratones, pero su papel en la altura humana permaneció inexplorado hasta este estudio.

El análisis de IVW propuso siete relaciones causales entre la microbiota intestinal y el SS. Después de la validación con métodos complementarios, seis direcciones de efectos fueron consistentes con los resultados de IVW. Tres géneros (Alloprevotella, Prevotella9 y familyxiiiad3011) se asociaron positivamente con el riesgo de SS y otros tres (Parautterella, Roseburia yClostridium en sentido estricto 1) se asociaron negativamente. El papel protector de Parautterella puede estar relacionado con su participación en el metabolismo de la testosterona y los ácidos biliares, como se sugirió en investigaciones anteriores.

Además, el equipo realizó un análisis de RM inverso para examinar si SS tiene una influencia causal en los géneros identificados. Esto no reveló una causalidad inversa entre el SS y estos microbios intestinales. Además, los resultados de IVW mostraron seis relaciones causales entre los metabolitos sanguíneos y el SS, y después de la validación con métodos complementarios, cinco de las direcciones del efecto fueron consistentes con los resultados de IVW.

Tres metabolitos (cafeína, 4-hidroxihipurato y laurato) se asociaron negativamente con el riesgo de SS, y dos (ciclo(Leu-pro) y 3-(4-hidroxifenil)-lactato se asociaron positivamente. Los odds ratios (ORS) oscilaron entre 0,08 y 16,12, lo que muestra una variación sustancial en el tamaño del efecto.

Si bien la cafeína mostró un efecto protector en este caso, los autores advierten que los estudios en animales han informado que la cafeína puede inhibir el crecimiento óseo, lo que sugiere que este hallazgo requiere más estudios. No hubo heterogeneidad ni pleiotropía. Además, el análisis de la mediación reveló un efecto indirecto deClostridium en sentido estricto 1sobre SS por 4-HidroxihipPurate con un ratio de colocación del 43,03%. Este metabolito está asociado con el metabolismo de los flavonoides, que depende de la microbiota intestinal para su procesamiento.

Los cinco metabolitos identificaron cuatro vías metabólicas principales: lípidos, aminoácidos, péptidos y xenobióticos (compuestos que el cuerpo no produce naturalmente, como los químicos dietéticos o ambientales).

Conclusiones

No se encontró asociación entre los metabolitos de la vitamina D y la baja estatura, lo que contradice la hipótesis de que las deficiencias de micronutrientes dominan los riesgos.

El estudio examinó las relaciones causales entre los metabolitos sanguíneos, la microbiota intestinal y el riesgo de SS. El equipo identificó Alloprevotella, familyxiiiad3011 y prevotella9 como factores de riesgo para el SS. En un estudio anterior, se informó una mayor frecuencia de prevotella en niños con ISS en comparación con niños sanos, y este nivel volvió a la normalidad con el tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante.

Por el contrario, Roseburiae, Parautterella yClostridium en sentido estricto 1fueron factores protectores para el SS. Cinco metabolitos sanguíneos estuvieron causalmente relacionados con el SS. En particular, el 3-(4-hidroxifenil)-lactato y el ciclo(Leu-pro) se asociaron con un mayor riesgo de SS. Por el contrario, la cafeína, los lauratos y el 4-hidroxihippurato se asociaron con un menor riesgo de SS. El análisis de mediación reveló un nuevo papel mediador del 4-hidroxihipurato en la relación entre SS yClostridium en sentido estricto 1.

En conjunto, los resultados ilustran las relaciones causales entre los metabolitos sanguíneos, la microbiota intestinal y el SS y que el 4-hidroxihipurato media los efectos deClostridium en sentido estricto 1en ss. Las direcciones de los efectos de los diferentes métodos fueron consistentes y no hubo heterogeneidad ni causalidad inversa. Sin embargo, la dependencia del estudio de datos a nivel de género limita la resolución, y los efectos específicos de especies o cepas siguen sin explorarse. La falta de análisis de subgrupos demográficos también limita la comprensión de cómo estas asociaciones pueden variar según la edad, el género o la ascendencia. En general, el diagnóstico clínico y el tratamiento futuros del SS deberían considerar la regulación de la microbiota intestinal.

Fuentes: