Forscher des Mount Sinai identifizieren eine weit verbreitete rezessive neurologische Entwicklungsstörung

Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York haben eine bisher unbekannte rezessive neurologische Entwicklungsstörung (NDD) identifiziert und beschrieben, die offenbar die häufigste jemals entdeckte Störung ist. Der Zustand wird durch Veränderungen in einem kleinen nichtkodierenden Gen namens verursacht RNU2-2. Es wird geschätzt, dass Tausende von Menschen in den Vereinigten Staaten davon betroffen sind und etwa 10 Prozent aller rezessiven NDD-Fälle mit bekannter genetischer Ursache ausmachen.

Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit US-amerikanischen Mitarbeitern des Undiagnostizierten Krankheitsnetzwerks unter der Leitung von Kollegen der Stanford University und internationalen Mitarbeitern im Vereinigten Königreich, den Niederlanden, Belgien und Italien durchgeführt. Die Ergebnisse wurden in der Ausgabe vom 30. März veröffentlicht Naturgenetik [liefernfürvieleFamilienlangerwarteteAntwortenundkönnenfürdieZukunftvonNutzensein[providelong-awaitedanswersformanyfamiliesandmayinformfuture Arzneimittelentwicklung.

Das Team fand heraus, dass die Störung durch ein nahezu vollständiges Fehlen eines Moleküls namens U2-2-RNA verursacht wird, das von produziert wird RNU2-2 Gen. Kinder mit dieser Erkrankung erben typischerweise eine veränderte Kopie des Gens von jedem Elternteil, obwohl manchmal Veränderungen spontan durch genetische Mutation entstehen. Während die Eltern davon nicht betroffen sind, führt die kombinierte Wirkung auf beide Kopien des Gens bei ihren Kindern zu einer gestörten Gehirnentwicklung ihres Kindes.

Die Symptome dieser Störung variieren stark und hängen von den spezifischen genetischen Veränderungen des Kindes ab. Zu den allgemeinen Merkmalen gehören ein niedriger Muskeltonus, Entwicklungsverzögerungen und eine eingeschränkte Sprache. Einige Kinder haben leichte Lernschwierigkeiten oder Autismusmerkmale, während andere Epilepsie, Bewegungsstörungen oder Schwierigkeiten beim Gehen entwickeln. Die Bildgebung des Gehirns mag zunächst normal erscheinen, kann aber mit der Zeit Veränderungen zeigen. In den schwersten Fällen können zusätzliche Herausforderungen Ernährungsschwierigkeiten oder Atemprobleme sein. Das breite Spektrum an Symptomen spiegelt wider, wie sich der zugrunde liegende RNA-Mangel bei jedem Kind unterschiedlich auswirkt.

Unsere Entdeckung gibt Familien etwas, auf das sie oft jahrelang gewartet haben – eine klare molekulare Erklärung für die Erkrankung ihres Kindes. Für viele Familien kann diese Klarheit nach einem langen und unsicheren Diagnoseweg von großer Bedeutung sein. Gleichzeitig gibt es der Forschungsgemeinschaft ein konkretes biologisches Ziel als Orientierung für zukünftige Therapeutika.“

Daniel Greene, PhD, Erstautor der Studie, Assistenzprofessor für Genetik und Genomwissenschaften, Icahn School of Medicine

Mithilfe von Sequenzierungsdaten des gesamten Genoms aus der National Genomics Research Library des Vereinigten Königreichs untersuchte das Team seltene genetische Varianten in mehr als 41.000 nicht-kodierenden Genen – Genen, die funktionelle RNA-Moleküle produzieren, die keine Proteine ​​kodieren. Sie analysierten genetische Daten von 14.805 Personen mit einer NDD und 52.861 „Kontrollen“ ohne NDD. Ihr statistischer Ansatz war speziell darauf ausgelegt, dominante und rezessive Erkrankungen zu erkennen. Die RNA-Sequenzierung von Blut von Patienten und Kontrollpersonen zeigte außerdem die unmittelbare biologische Konsequenz der krankheitsverursachenden Varianten: die starke Reduzierung der U2-2-RNA.

Diese Entdeckung baut auf zwei früheren bahnbrechenden Entwicklungen der Forschungsgruppe unter der Leitung von Ernest Turro, PhD, außerordentlicher Professor für Genetik und Genomwissenschaften an der Icahn School of Medicine, auf.

• April 2025: Sie zeigten, dass Mutationen in RNU2-2 verursachen eine verwandte, aber weniger häufige dominante Erkrankung, die als dominantes ReNU2-Syndrom bekannt ist:
• Mai 2024: Das Team identifizierte Mutationen in einem verwandten Gen, RNU4-2als Ursache der bislang häufigsten bekannten autosomal-dominanten NDD, heute ReNU-Syndrom genannt:

Die neue Studie erweitert diese Geschichte, indem sie zeigt, dass rezessive Varianten in RNU2-2 verursachen eine ausgeprägte und überraschend häufige Störung, die heute als rezessives ReNU2-Syndrom bezeichnet wird. Insbesondere schätzen die Forscher, dass diese rezessive Erkrankung 60 Prozent so häufig vorkommt wie das ReNU-Syndrom, was ungewöhnlich ist – die häufigsten NDDs sind eher dominant als rezessiv.

Die Forscher nehmen derzeit Familien an der INDEED-Studie am Berg Sinai teil, um Diagnosen zu stellen und die Erkrankung besser zu verstehen. Zukünftige Arbeiten werden sich darauf konzentrieren, das Verständnis der Biologie hinter der Störung zu vertiefen und Wege für zukünftige Behandlungen zu identifizieren.

„Unsere Entdeckung wird es Zehntausenden von Familien ermöglichen, die von dieser bisher verborgenen genetischen Erkrankung betroffen sind, durch eine genetische Diagnose einen Abschluss zu erhalten. Eltern werden über die kürzlich gegründete ReNU2 Syndrome Foundation die Möglichkeit haben, miteinander in Kontakt zu treten. Angesichts des rezessiven Vererbungsmusters werden Diagnosen wichtige Informationen für die Familienplanung liefern“, sagt Dr. Turro, der leitende Autor der Studie.

„Während eine spezifische Behandlung für das rezessive ReNU2-Syndrom noch nicht verfügbar ist, deutet die Erkenntnis, dass die Störung auf einen Verlust von U2-2-RNA zurückzuführen ist, auf mögliche Genersatzstrategien in der Zukunft hin“, erklärt er. „Wir nehmen jetzt Familien an der INDEED-Studie teil, um betroffene Personen zu diagnostizieren, unser Verständnis des natürlichen Verlaufs der Erkrankung zu verbessern, Richtlinien für die klinische Behandlung zu entwickeln und genau herauszufinden, wie der U2-2-RNA-Verlust die neurologische Entwicklung stört. Wir hoffen, dass diese Schritte eine solide Grundlage für zukünftige klinische Studien legen werden.“

Quellen: