Wissenschaftler der UCLA entdecken die Rolle von DGRs bei der Strukturierung des Darmmikrobioms von Säuglingen

Wissenschaftler der UCLA entdecken die Rolle von DGRs bei der Strukturierung des Darmmikrobioms von Säuglingen

Überall, wo Sie hingehen, tragen Sie eine Population von Mikroben in Ihrem Magen-Darm-Trakt mit sich, die zahlreicher ist als die menschlichen Zellen, aus denen Ihr Körper besteht.

Dieses Mikrobiom hat wichtige Verbindungen zur Gesundheit Ihres Darms, Ihres Gehirns und Ihres Immunsystems. Einige heimische Insekten produzieren Vitamine, Antioxidantien, Nährstoffe und andere hilfreiche Verbindungen. Sogar diejenigen, deren direkte Wirkung neutral erscheint, nehmen Platz ein, der es schädlichen Mikroben erschwert, einzudringen.

Über das Darmmikrobiom gibt es noch viel zu verstehen, aber seine Verbindungen zur Gesundheit legen das Potenzial nahe, diese Gemeinschaft zur Bekämpfung von Krankheiten zu kuratieren. Neue Entdeckungen eines Forschungsteams am California NanoSystems Institute der UCLA (CNSI) bieten einen vielversprechenden Schritt in diese Richtung.

Die Wissenschaftler untersuchten einen bekannten Mechanismus, der Gene in Mikroben verändert, angetrieben durch sogenannte diversitätserzeugende Retroelemente. DGRs enthalten Sammlungen von Genen, die zusammenwirken, um zufällige Mutationen an bestimmten Hotspots im Bakteriengenom zu erzeugen. Tatsächlich beschleunigen sie die Evolution in ihren Wirten und ermöglichen Mikroben, sich zu verändern und anzupassen.

DGRs kommen im Darmmikrobiom häufiger vor als in jeder anderen Umgebung auf der Erde, in der sie gemessen wurden. Ihre Rolle im Darm wurde jedoch bisher nicht untersucht.

In einer in der Zeitschrift veröffentlichten Studie WissenschaftDas Team untersuchte Bakterien, die häufig im gesunden Verdauungstrakt vorkommen. Sie fanden heraus, dass etwa ein Viertel der DGRs dieser Mikroben auf Gene abzielen, die für die Ansiedlung von Kolonien in einer neuen Umgebung wichtig sind. Die Forscher zeigten auch, dass DGRs sich gut verbreiten: Sie können von einem Bakterienstamm auf andere in der Nähe übertragen werden, und Säuglinge erben DGRs von ihren Müttern, die offenbar beim Aufbau des Darmmikrobioms helfen.

„Eines der wahren Geheimnisse des Mikrobioms ist genau, wie Bakterien uns besiedeln“, sagte der leitende Autor Jeff F. Miller, Direktor des CNSI, Inhaber des Fred Kavli-Lehrstuhls für Nanosystemwissenschaften und Professor für Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik an der UCLA.

Es handelt sich um ein hochdynamisches System, das eng mit der menschlichen Physiologie verbunden ist, und dieses Wissen über DGRs könnte eines Tages für die Entwicklung nützlicher Mikrobiome genutzt werden, die die Gesundheit fördern.“

Jeff F. Miller, Professor für Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik, UCLA

Veränderungen im Darmmikrobiom werden mit entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn, dem metabolischen Syndrom, Dickdarmkrebs und – weiter entfernt – Erkrankungen wie Angstzuständen, Depressionen und Autismus in Verbindung gebracht. Eine Zunahme krankheitsverursachender Bakterien bei Kindern ist langfristig mit einem höheren Risiko für chronische Autoimmunerkrankungen verbunden.

„Das sich entwickelnde Mikrobiom ist mit unserem sich entwickelnden Immunsystem verbunden, und das bereitet uns auf den Rest unseres Lebens vor“, sagte der Erstautor und Mitautor Ben Macadangdang, Neonatologe von UCLA Health und Assistenzprofessor für Pädiatrie an der David Geffen School of Medicine der UCLA. „Wenn das Mikrobiom gestört ist, kommt es später im Leben häufiger zu chronischen Erkrankungen. Dies stellt eine große Chance dar, das Darmmikrobiom des Säuglings so zu verändern, dass diese Risiken verhindert werden.“

DGRs wurden erstmals in Millers Labor entdeckt. An einer einzelnen Stelle im Genom, die von Fall zu Fall unterschiedlich ist, ersetzen DGRs den Buchstaben A aus dem aus vier Buchstaben bestehenden Alphabet, aus dem die DNA besteht, und fügen an dieser Stelle ein C, G oder T hinzu.

Viele DGRs zielen auf Gene ab, die die Form von Bindungsproteinen bestimmen – also Proteine, die wie ein Paar Puzzleteile zu anderen Molekülen passen. Diese Art der Bindung ist der grundlegende Mechanismus, durch den Zellen mit der Welt um sie herum interagieren. Veränderungen an Bindungsproteinen können ihr Interaktionsrepertoire erweitern, sodass DGRs die Evolution auf eine Weise beschleunigen, die die Fähigkeiten von Mikroben erweitert.

Dieses System kann mit einer bekannteren Methode verglichen werden, mit der die Biologie Proteine ​​neu mischt: der Produktion neuer Antikörper durch das menschliche Immunsystem, um die Liste der Eindringlinge zu erweitern, die es erkennen kann. Im Gegensatz dazu tut jede Immunzelle, die Antikörper rekombiniert, dies nur einmal, während DGRs immer wieder Mutationen in derselben Zelle einführen können.

DGRs sind auch ein weitaus leistungsfähigerer Motor zur Erweiterung der Vielfalt. Wenn jeder einzelne vom Immunsystem hergestellte Antikörper ein Sandkorn wäre, würden diese Körner weniger als ein Viertel von 1 % des Empire State Building ausfüllen. Im Gegensatz dazu wären 270 Millionen Empire State Buildings nötig, um Sandkörner zu beherbergen, die den einzigartigen Variationen von DGR-mutierten Proteinen entsprechen.

Miller und seine Kollegen untersuchten das Genom von Bakterien der Gattung Bacteroides, die häufig im Darmmikrobiom vorkommen. In dieser Population gab es zahlreiche DGRs, durchschnittlich eine pro Stamm und einige Stämme trugen bis zu fünf. Sie waren auch vielfältig und es wurden mehr als 1.100 einzigartige DGRs identifiziert.

Die Forscher konzentrierten sich auf eine Untergruppe von DGRs, die auf Gene für die haarähnlichen Anhängsel gerichtet sind, die aus Bacteroides hervorstehen und Pili genannt werden. Pili wirken zusammen wie die Fasern eines Klettverschlusses und ermöglichen es den Bakterien, sich an anderen Mikroben oder an Oberflächen zu verankern. Die DGRs arbeiteten in erster Linie daran, die Proteine ​​zu diversifizieren, die das Anhaften von Pili unterstützen. Dies deutet darauf hin, dass DGRs eine wichtige Rolle bei der Anpassung von Bacteroides an neue Standorte spielen, einschließlich der einzigartigen Umgebung des Darmmikrobioms jeder Person.

„Wir glauben, dass DGRs es den Bakterien ermöglichen, schnell zu ändern, woran ihre Pili haften können“, sagte Macadangdang. „Ein Bakterium mag für den Darm einer Person optimiert sein, aber wenn es hinausgeht und versucht, eine andere Person zu besiedeln, trifft es auf eine ganz andere Umgebung. Etwas Neues zu finden, an das es sich binden kann, verschafft den Bakterien einen Vorteil, und wir glauben, dass wir deshalb so viele DGRs im Mikrobiom sehen.“

Die Studie ergab auch, dass DGRs durch einen Prozess, der als horizontaler Transfer bezeichnet wird, von einem Bakterienstamm zum anderen springen können. Auf diese Weise scheinen Mikroben ihre adaptive Superkraft innerhalb der größeren Gemeinschaft um sie herum zu teilen.

Um zu untersuchen, wie DGRs die Entwicklung des Darmmikrobioms von Neugeborenen beeinflussen, analysierte das Team Mikrobiome von Müttern und ihren Kindern im ersten Lebensjahr. Bestimmte DGRs wurden von der Mutter auf das Kind übertragen. Bei den Nachkommen stellten die Forscher Veränderungen in der DNA der Pili-Proteine ​​von Bacteriodes fest, was darauf hindeutet, dass DGRs die Käfer verändert haben, um ihnen bei der Ansiedlung in ihrem neuen Zuhause zu helfen. Dieser Befund legt nahe, dass DGRs ein wichtiger Mechanismus für die Etablierung des sich entwickelnden Mikrobioms sind.

Die Forscher planen, sich mit Labormodellen und Beobachtungsstudien am Menschen eingehender mit DGRs und dem Darmmikrobiom zu befassen. Sie glauben, dass die Erkenntnisse der aktuellen Studie ein Ausgangspunkt für zukünftige Entdeckungen sein könnten, die die menschliche Gesundheit verbessern oder sogar neue Methoden für die Gentechnik hervorbringen könnten.

„Wir sind in diesem wirklich frühen Stadium“, sagte Miller. „Das wirft so viele Fragen auf, dass uns erst jetzt klar wird, wie viel wir nicht über DGRs im Mikrobiom wissen oder was ihre Nutzung für Anwendungen bewirken könnte. Ich war noch nie so gespannt darauf, was als nächstes kommen wird.“

Umesh Ahuja, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter der UCLA, ist Mitautor der Studie. Weitere Co-Autoren sind Yanling Wang, Cora Woodward, Jessica Revilla, Bennett Shaw, Kayvan Sasaninia, Gillian Varnum und Sara Makanani, alle von der UCLA; und Chiara Berruto von Caltech.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health und dem Fred Kavli Endowment Fund unterstützt.

Quellen: