Wissenschaftler entdecken, wie Gehirnentwicklungsprogramme pädiatrische Tumoren fördern

Das verrät ein Forscherteam des Baylor College of Medicine, des St. Jude Children’s Research Hospital, des Texas Children’s Hospital und kooperierender Institutionen in der Zeitschrift Natur ein neuartiger Mechanismus, der die Entwicklung des supratentoriellen Ependymoms (EPN) bei Kindern vorantreibt, dem dritthäufigsten Gehirntumor bei Kindern. Die Ergebnisse legen mögliche neue Ansätze zur Behandlung dieser aggressiven und chemoresistenten Tumoren nahe.

Es wird oft angenommen, dass pädiatrische Hirntumoren in einem frühen Stadium der Gehirnentwicklung entstehen, doch was die Umwandlung von sich normal entwickelnden Gehirnzellen in Krebszellen antreibt, ist noch nicht vollständig geklärt. „Wir haben einen Mechanismus entdeckt, der die normale Gehirnentwicklung nutzt, um das Tumorwachstum voranzutreiben.“

Alisha Kardian, Erstautorin der Studie und Doktorandin, Graduiertenprogramm für Krebs- und Zellbiologie, Baylor College of Medicine

Das Team untersuchte eine der häufigsten Arten von pädiatrischen Ependymomen, das sogenannte ZFTA-RELA (ZR) fusionspositive Ependymom. ZR-Ependymome kommen fast ausschließlich in der Hirnrinde von Kleinkindern vor und nicht in anderen Hirnregionen. ZR-Tumoren werden durch eine Fusion zwischen zwei Genen – ZFTA und RELA – verursacht, die ein abnormales Protein bilden, das krebsfördernde Gene einschalten kann.

Allerdings ist es seit langem ein Rätsel, warum dieses Fusionsprotein nur im frühen Kindesalter und nur in bestimmten Zelltypen Tumore verursacht. „Wir gingen davon aus, dass die Antwort im Entwicklungsplan des Gehirns liegen könnte“, sagte Kardian. „Während des fötalen und frühen postnatalen Lebens teilen sich stammähnliche Zellen schnell und führen schließlich zu vielen reifen Zelltypen, darunter Neuronen und Gliazellen.“

Wenn sich diese Zellen teilen, legen sie DNA-Regionen frei, öffnen den Zugang zu Genen und bieten die Möglichkeit, deren Expression zu verändern. Aber sobald sich Stammzellen zu reifen Zelltypen entwickeln, schließt sich die DNA wieder zu einer festen Struktur zusammen.

„Wir haben untersucht, ob die Rolle des ZR-Fusionsproteins darin besteht, die DNA während des Embryonalwachstums zu öffnen, haben aber herausgefunden, dass ZR dies nicht tut“, sagte der Mitautor Dr. Stephen Mack, assoziiertes Mitglied in der Abteilung für Entwicklungsneurobiologie am St. Jude Children’s Research Hospital. „Stattdessen nutzt ZR die offene DNA, die bereits in sich schnell teilenden Zellen vorhanden ist, um mit dem genetischen Material zu interagieren und dessen Expression auf eine Weise zu verändern, die die Entstehung von Tumoren vorantreibt.“

Weitere Experimente zeigten, dass ein dominanter Krebs-„Gründer“-Klon nach seiner Aktivierung durch ZR einen heterogenen Tumor erzeugt, der teilweise die normale Gehirnentwicklung nachahmt, aber in einem unreifen Zustand blockiert.

„Das Verständnis dieser Entwicklungsschwachstellen öffnet die Tür zu neuen Therapieansätzen, die darauf abzielen, Tumorzellen zur vollständigen Differenzierung zu bewegen oder auf die frühe Vorläuferpopulation abzuzielen, die das Tumorwachstum antreibt“, sagte der Co-Korrespondent Dr. Benjamin Deneen, Professor und Dr das Texas Children’s Duncan Neurological Research Institute.

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