Australische Forscher entdecken ein neues Ziel für Malaria-Impfstoffe der nächsten Generation

Australische Forscher haben zum ersten Mal einen wichtigen Proteinkomplex in Malaria-Parasiten visualisiert und ein neues Ziel für Impfstoffe der nächsten Generation aufgedeckt, das dazu beitragen könnte, dass die Krankheit die Ausbreitung verhindern.

Unter Verwendung von Kryo-Elektronen-Mikroskopie in der modernen Nerven erfuhr das Forschungsteam von WEHI die erste detaillierte Struktur eines Proteinkomplexes, das für Malaria-Parasit-Düngung essentiell war.

Die Entdeckung veröffentlicht in Wissenschaft hat zur Entwicklung eines vielversprechenden neuen mRNA -Impfstoffkandidaten geführt, der den Malaria -Parasit daran hindert, sich in Mücken zu reproduzieren und den Zyklus der Übertragung zu brechen, bevor er Menschen erreichen kann.

Malaria ist nach wie vor eine der tödlichsten Infektionskrankheiten der Welt und verantwortlich für mehr als 600.000 Todesfälle pro Jahr.

Auf einen Blick

• Wehi-Wissenschaftler haben die erste hochauflösende Struktur eines Schlüsselproteinkomplexes erfasst, der für den Malaria-Parasit in Mückenmücken wesentlich ist.
• Sie entdeckten zwei kleine Domänen des PFS230-PFS48/45-Fertilisationskomplexes, die für die Fähigkeit des Parasiten, zu düngen und zu verbreiten, von entscheidender Bedeutung sind.
• Ein neuer mRNA -Impfstoff induzierte Antikörper, die auf diese Domänen abzielten, die den Parasit daran hinderten, sich in Mücken zu reproduzieren und die Übertragung um bis zu 99,7%zu senken.

Visualisierung von Malaria’s Reproduktionsmaschinerie

Seit vielen Jahren wissen Wissenschaftler, dass zwei Schlüsselproteine, die auf der Oberfläche des Malaria -Parasits, PFS230 und PFS48/45, auftreten, für die Übertragung der Krankheit wichtig sind.

Der leitende Forscher Dr. Melanie Dietrich sagte, dass die neue Studie zum ersten Mal enthüllt, wie diese Proteine interagieren – und ein neues Impfstoffziel enthüllt.

Unser struktureller Biologieansatz war der Schlüssel. Mit Kryo-Elektronenmikroskopie konnten wir den vollständigen Fertilisationskomplex direkt aus dem Parasit visualisieren-keine Laborversion.

Dies gab uns ein klares Bild davon, wie dieser Befruchtungskomplex in der Natur wirklich aussieht, und enthüllte eine bisher unbekannte Region, die für den Prozess von entscheidender Bedeutung ist und ein leistungsstarkes neues Impfstoff -Ziel entsperlte. „

Dr. Melanie Dietrich, ein Postdoktorand mit Wehi, leitender Forscher

Der leitende Forscher Professor Wai-Hong Tham sagte, dass das Team durch die Erfassung des Befruchtungskomplexes direkt aus dem Parasiten die genauen Kontaktpunkte enthüllte, die die Übertragung ermöglichen.

„Wir haben diese Ergebnisse verwendet, um einen Impfstoff zu entwickeln, der vielversprechend für diese Kontaktpunkte zeigte“, sagte Prof. Tham, ein Wehi -Laborkopf.

„Um Malaria zu beseitigen, müssen wir die Übertragung einstellen. Dieser Impfstoffkandidat könnte ein Teil dieses Rätsels sein.“

Von strukturellen Einsichten bis zur Impfstoffinnovation

Im Gegensatz zu vielen strukturbiologischen Studien, die sich auf Proteine stützen, die im Labor aus bakteriellen, Insekten oder Säugetierzellen hergestellt wurden, reinigte die neue Forschung den Befruchtungskomplex direkt aus Malaria -Parasiten – ein technisch herausfordernder Ansatz, der sicherstellt, dass die Struktur ihre wahre biologische Form widerspiegelt.

Die Forschung ergab die kritischen Kontaktpunkte für die Bindung der PFS230- und PFS48/45 -Proteine. Wenn diese in gentechnisch veränderten Parasiten entfernt wurden, fehlte die Fertilisation und die Übertragung wurde blockiert, was ein neues Impfstoffziel beleuchtete.

Aufbauend auf der strukturellen Entdeckung entwarf das Team einen mRNA -Impfstoff der nächsten Generation, der in Zusammenarbeit mit der mRNA -Kernanlage am Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) formuliert wurde.

In präklinischen Studien löste der Impfstoff hohe Antikörperwerte aus, die den Parasiten erkannten und die Übertragung in Mücken um bis zu 99,7%blockierten.

Professor Colin Pouton von MIPS sagte, es sei eine aufregende Gelegenheit für sein Team, ihr Know -how in der Entwicklung der mRNA -Impfstoff zu nutzen, um ein wichtiges neues Ziel für die Malaria -Impfung anzugehen.

„Das MIPS -Team stützte sich auf die Erfahrung durch mRNA -Kern und hat sich auf eine neue Herausforderung bei der Impfung von Malaria verlagert“, sagte Prof. Pouton.

„Der Erfolg des Malaria-Impfstoffprogramms zeigt die Vielseitigkeit der mRNA-Technologie, die viele Anwendungen außerhalb der Covid-Impfstoffe aufweist. Es war besonders lohnend, mit dem Wehi-Team zusammenzuarbeiten, das im Parkville-Bezirk zusammengeführt wurde, wo gemeinsame Fachwissen einen neuen Ansatz für die Prävention von Malaria voranzutreiben.“

Eine verletzliche Phase im Lebenszyklus der Parasiten

Das Targeting des Parasits im Mücken bietet einen strategischen Vorteil aufgrund dessen, was Forscher als Bevölkerung Engpass bezeichnen.

Während Malaria -Parasiten im menschlichen Wirt reichlich vorhanden sind, entwickelt sich nur eine kleine Fraktion zu sexuellen Formen und wird im Mücken erfolgreich befruchtet. Dieser Engpass bedeutet, dass selbst bescheidene Verringerungen der Parasitenzahlen in diesem Stadium erhebliche Auswirkungen auf die Übertragung haben können.

Übertragungsblockierungsimpfstoffe-wie die durch diese Forschung entworfene, abzielen auf den Malaria-Parasit im Mücken, bieten eine strategische Möglichkeit, die Ausbreitung von Malaria zu stoppen, bei dem die Zahlen am niedrigsten sind und der Lebenszyklus am anfälligsten ist.

Mehrstufige Strategie zur Beseitigung

Das Team stellt den mRNA-Impfstoff als Teil einer mehrstufigen Strategie vor, die den Parasit sowohl im Mücken als auch im menschlichen Wirt abzielt.

Durch die Kombination von Impfstoffen für Übertragungsblockierungen mit denjenigen, die auf Blut- oder Leberphasen bei Menschen wirken, hoffen die Forscher, eine umfassende Verteidigung aufzubauen, die die Belastung von Malaria dramatisch verringern und näher an die Beseitigung heranrücken könnte.

Prof. Tham sagte, die Zusammenarbeit zwischen Wehi und MIPS habe die Stärke des biomedizinischen Bezirks in Melbourne und das Potenzial der mRNA -Technologie hervorgehoben, die Grundlagenwissenschaft schnell in Impfstoffinnovationen umzusetzen.

„Die Fähigkeit, Impfstoffkandidaten innerhalb eines einzelnen Forschungsökosystems zu entwerfen, zu formulieren und zu testen, hat den Weg von der Entdeckung zur präklinischen Validierung beschleunigt“, sagte sie.

Quellen: