Darmmikroben beeinflussen, wie gut Krebspatienten auf eine Immuntherapie reagieren

Wissenschaftler zeigen, dass die Struktur von Darmbakterien abgeleiteten LPs bestimmt, ob Krebsimmuntherapie erfolgreich ist oder versagt-einen neuen Weg zu personalisierten Behandlungen entspannen.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie NaturmikrobiologieForscher untersuchten den Einfluss von Darmmikrobiota-abgeleiteten hexa-Acylierten Lipopolysacchariden (LPS) auf die Wirksamkeit des Immun-Checkpoint-Inhibitors (ICI) bei der Krebsbehandlung.

Hintergrund

Die funktionelle Enterotyp-Clusterbildung ergab eine mikrobiomliche Signatur, die mit der Reaktion des Immuntherapie verbunden war-Forscher identifizierten drei verschiedene Mikrobiom-Enterotypen bei Melanompatienten, wobei ein Typ signifikant an der hexa-acylierten LPS-produzierenden Bakterien angereichert war und stark mit besseren Anti-PD-Therapie-Outcomes verbunden ist.

Jedes Jahr behauptet Krebs weltweit über 10 Millionen Menschenleben und macht es zu einer der Hauptursachen für Todesfälle. Trotz Fortschritten in der Immuntherapie reagieren viele Patienten nicht, sodass die Forscher nach Lösungen suchen.

Könnte der Schlüssel zu einer wirksameren Behandlung in unserem Darmmikrobiom liegen? ICIs wie antiprogrammiertes Zelltodprotein 1 (Anti-PD-1) haben die Krebstherapie revolutioniert, indem sie das Immunsystem des Körpers zur Bekämpfung von Tumoren nutzten. Die Ansprechraten variieren jedoch erheblich.

Untersuchungen legen nahe, dass das Darmmikrobiom eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Immunantworten spielt, aber die genauen Mechanismen sind doch schlecht verstanden. Frühere Studien haben LPS-produzierende Bakterien mit schlechteren Immuntherapieergebnissen in Verbindung gebracht, aber diese Studie zeigt, dass die Struktur von LPS-ob hexa- oder penta-Acylierter-eine entscheidende Rolle spielt.

Während einige Formen von LPs Immunantworten stimulieren, unterdrücken andere sie, was zu inkonsistenten Ergebnissen führt. Hexa-Acyliertes LPS wurde nun als immunstimulierender Faktor identifiziert, der die Anti-PD-1-Reaktionen verbessert, während Penta-Acyl-LPS sie unterdrücken kann. Das Verständnis dieser Interaktionen könnte die Immuntherapie verändern und Millionen von Patienten weltweit Hoffnung bieten.

Über die Studie

Um die Rolle von mikrobiota-abgeleiteten hexa-acylierten LPs in der Immuntherapie zu untersuchen, führten die Forscher eine metagenomische Analyse von Patientenmikrobiomen durch und gruppierten sie in funktionelle Enterotypen, anstatt sich ausschließlich auf die Zusammensetzung der bakteriellen Spezies zu verlassen. Fäkalproben von 112 Melanomenpatienten, die eine Anti-PD-1-Behandlung unterzogen wurden, wurden analysiert.

Basierend auf klinischen Ergebnissen wurden die Patienten als Responder oder Nicht-Responder eingestuft. Es wurden bioinformatische Analysen durchgeführt, um Bakterienspezies zu identifizieren, die LPS-Biosynthesegene codieren, insbesondere solche, die für die Hexa- und Penta-Acylierung von Lipid A, eine Schlüsselkomponente von LPS, verantwortlich sind.

Parallel dazu wurde ein Mausmodell des kolorektalen Adenokarzinoms (MC38) verwendet, um den funktionellen Einfluss von LPS von Mikrobiota auf die Anti-PD-1-Therapie zu bewerten. Die Mäuse wurden mit Polymyxin B (PMB), einem selektiven Antibiotika-Targeting hexa-acyliertem LPS-produzierenden Bakterien oder einem Breitband-Antibiotika-Cocktail vorbehandelt.

Nach zwei Wochen der Vorbehandlung wurde eine subkutane Tumorimplantation durchgeführt. Anti-PD-1 wurde ab Tag 10 nach der Implantation intraperitoneal verabreicht. Eine separate Kohorte erhielt eine orale Ergänzung von gereinigten hexa- oder penta-Acylierten LPs.

Tumorvolumina wurden über die Zeit gemessen und die Immunantworten wurden durch Durchflusszytometrie von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten und myeloischen Zellen bewertet. Entscheidend war in der Studie die Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 4 (TLR4), der LPS erkennt und die Immunaktivierung moduliert. Cytokinsekretion und Kernfaktor Kappa B (NF-κB) in Makrophagen wurden analysiert in vitro. Statistische Analysen, einschließlich Kruskal-Wallis-Tests und Zwei-Wege-Varianzanalyse (ANOVA), wurden durchgeführt, um Immunantworten und Tumorwachstumsraten zwischen Behandlungsgruppen zu vergleichen.

Studienergebnisse

Biomarker auf Mikrobiombasis könnten den Behandlungserfolg vor Beginn der Therapie vorhersagen-Patienten mit einem höheren Basisverhältnis von hexa-acylierten LPS-kodierenden Genen in ihrem Darmmikrobiota reagierten weitaus häufiger auf eine Immuntherapie, was darauf hindeutet, dass metagenomisches Screening als potenziell diagnostisches Werkzeug fäkaler metagenomisches Screening war.

Die metagenomische Analyse ergab, dass die Responender der Anti-PD-1-Therapie eine höhere Häufigkeit von Bakterienarten zeigten, die Gene für hexa-acylierte LPS-Biosynthese kodieren. Im Gegensatz dazu zeigten Nicht-Responder eine Anreicherung von Bakterien, die penta-acylierte LPs produzieren.

Die funktionelle Annotation von bakteriellen Taxa bestätigte, dass das Vorhandensein von hexa-acylierten LPS anstelle von Gesamt-LPS-Spiegeln mit einer stärkeren Antitumor-Immunantwort assoziiert war. Dieser Befund verdeutlicht frühere Inkonsistenzen in der Forschung, die LPS mit Immuntherapieergebnissen verbindet.

Im Mausmodell wurde die PMB-Behandlung signifikant abgebaut, die hexa-Acylierte LPS-produzierende Bakterien, was zu einem Verlust der Anti-PD-1-induzierten Tumorreduktion führte. In ähnlicher Weise haben Breitspektrum-Antibiotika die Tumorschrumpfung abgeschafft, wodurch die wesentliche Rolle von LPS von Hexa-Acylated Microbiota bei der Vermittlung von Immuntherapiereaktionen hervorgehoben wurde.

Die Durchflusszytometrieanalyse zeigte, dass mit PMB behandelte Mäuse eine verringerte Infiltration von Interferon-Gamma (IFN-γ) -produzierenden Cluster der Differenzierung 8 (CD8)+ T-Zellen und erhöhte regulatorische T-Zellpopulationen aufwiesen, was auf eine Immunsuppression hinweist.

Umgekehrt verbesserte die orale Verabreichung von gereinigten hexa-acylierten LPs bei Mäusen die Anti-PD-1-Wirksamkeit, was zu einer höheren Tumorregression und einer erhöhten Infiltration von tumorspezifischen zytotoxischen T-Zellen führte. Dieser Effekt fehlte vollständig bei Mäusen, die Penta-Acyl-LPS erhielten, was die Anti-PD-1-Antworten nicht wiederherstellte. In vitroAssays bestätigten ferner, dass Hexa-Acyl-LPS TLR4 und NF-κB selektiv aktivierte, wodurch die Zytokinsekretion in Makrophagen ausgelöst wurde, während penta-acylierte LPS-LPS-Immunaktivierung antagonisierte Immunaktivierung antagonisierten.

Mechanistische Untersuchungen zeigten, dass die Blockierung von TLR4 mit einem kleinen molekulären Antagonisten die vorteilhaften Wirkungen von hexa-acylierten LPs auf die Anti-PD-1-Therapie abgeschafft hat. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer TLR4-Signalübertragung bei mikrobiota-gesteuerter Immuntherapieverstärkung.

Darüber hinaus korrelierte die relative Häufigkeit von hexa-akylierten LPS-kodierenden Taxa in Patienten mit Patienten mit überlegenen klinischen Ergebnissen und schließt auf sein Potenzial als Vorhersagebiomarker für die Reaktion des Immuntherapie-Reaktion auf.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Ergebnisse den tiefgreifenden Einfluss von von Mikrobiota abgeleiteten hexa-Acyl-LPs bei der Verbesserung der Wirksamkeit der Anti-PD-1-Immuntherapie unterstreichen.

Diese Studie legt nahe, dass die Identifizierung von Patienten mit einem Mikrobiom, das in hexa-Acylierten LPS-produzierenden Bakterien angereichert ist, als Biomarker für den Erfolg im Immuntherapie dienen könnte.

Die Implikationen erstrecken sich über einzelne Patienten hinaus und bieten eine globale Chance, Immuntherapieprotokolle zu verfeinern und die Überlebensraten zu erhöhen. Obwohl mikrobiombasierte Interventionen wie Probiotika, Ernährungsemodifikationen oder Fäkaltransplantationen vielversprechende Forschungsbereiche sind, sind weitere Studien erforderlich, um ihre klinische Wirksamkeit zu bestätigen.

Darüber hinaus kann das funktionelle Profilieren von Enterotypen eine genauere Methode zur Vorhersage von Patientenantworten als herkömmliche taxonomische Analysen darstellen. Dies könnte den Weg für personalisierte Strategien ebnen, die die Zusammensetzung der Darmmikrobiota optimieren, um die Ergebnisse der Immuntherapie zu verbessern.

Quellen: