Das Immungedächtnis der Makrophagen hängt vom verbleibenden Interferon-Gamma ab

Forscher der University of California, Los Angeles, haben herausgefunden, dass Immunzellen, sogenannte Makrophagen, aufgrund der anhaltenden Anwesenheit von Signalmolekülen, die bei früheren Infektionen zurückgeblieben sind, weiterhin in der Lage sind, wiederholte Infektionen zu bekämpfen. Die Studie wird am 18. Februar im veröffentlicht Zeitschrift für experimentelle Medizin (JEM) liefert überraschende neue Details darüber, wie das angeborene Immunsystem des Körpers Erinnerungen an frühere Immunbedrohungen behält, und schlägt neue Wege vor, um die Aktivität fehlprogrammierter Makrophagen zu reduzieren, die zu Autoimmunerkrankungen wie Lupus und Arthritis beitragen.

Makrophagen überwachen das Körpergewebe auf potenzielle Bedrohungen wie eindringende Mikroben oder Krebszellen. Makrophagen können diese Bedrohungen verschlingen und abtöten sowie Signale an andere Immunzellen senden, sich dem Kampf anzuschließen, und so entweder Entzündungen oder Gewebereparaturen fördern.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Makrophagen Erinnerungen an frühere Begegnungen behalten, die es ihnen ermöglichen, stärker zu reagieren, wenn eine Bedrohung erneut auftritt. Im Körper hängt die Bildung des Makrophagengedächtnisses von einem Signalmolekül oder Zytokin ab, das als Interferon-Gamma bekannt ist. Während einer ersten Immunantwort veranlasst Interferon-Gamma Makrophagen, bestimmte Abschnitte ihrer DNA abzuwickeln, um spezielle „Enhancer“-Domänen zu bilden, die die Genaktivität fördern. Diese neu gebildeten Verstärker sorgen dafür, dass Hunderte von Immunreaktionsgenen einsatzbereit sind und schnell und stark aktiviert werden können, wenn die Bedrohung erneut auftritt. Es war jedoch unbekannt, wie Makrophagen dieses Gedächtnis über lange Zeiträume nach ihrer ersten Exposition gegenüber Gamma-Interferon aufrechterhalten.

Unsere neuen Erkenntnisse legen nahe, dass diese Veränderungen in Makrophagen tatsächlich leicht reversibel sind und nicht von Natur aus das Immungedächtnis kodieren. Stattdessen sind die Zellen auf die laufende Signalübertragung von Gamma-Interferon angewiesen, das an oder in der Nähe der Makrophagen-Zelloberfläche gebunden ist.“

Professor Alexander Hoffmann, leitender Autor des JEM Studie

Die vom Hauptautor Aleksandr Gorin, einem Arzt für Infektionskrankheiten und Postdoktorand im Hoffmann-Labor, ins Leben gerufene Studie berichtet, dass menschliche Makrophagen, die vorübergehend Interferon-Gamma ausgesetzt werden, Tausende neuer Verstärker bilden, die viele Tage lang bestehen bleiben und die nachfolgende Reaktion der Zellen auf Bakterienmoleküle verstärken. Die Forscher fanden jedoch heraus, dass kleine Mengen Interferon-Gamma an den Makrophagen und ihrer unmittelbaren Umgebung haften bleiben, selbst nachdem der Großteil des Zytokins entfernt wurde.

Signale von diesem restlichen Interferon-Gamma sind erforderlich, um das Gedächtnis der Makrophagen aufrechtzuerhalten: Als Gorin die anhaltenden Interferon-Gamma-Signale hemmte, löschten Makrophagen ihre Verstärker und reduzierten ihre Reaktion auf Bakterienmoleküle.

„Wir vermuten, dass eine akute Immunaktivität innerhalb eines Gewebes als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung das Gewebe mit Zytokinen „verfärben“ kann und dass die fortlaufende Signalübertragung dieser Moleküle zu dauerhaften Veränderungen der im Gewebe ansässigen Makrophagen beiträgt“, sagt Gorin. Hoffmann fügt hinzu: „Unsere Beobachtung, dass der durch Interferon-Gamma induzierte Gedächtniszustand pharmakologisch reversibel ist, lässt die Möglichkeit aufkommen, dass zumindest einige trainierte Immunzustände durch Blockierung von Zytokin-Signalwegen pharmakologisch gelöscht oder verändert werden können.“

Das Löschen des Makrophagengedächtnisses könnte beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch nützlich sein, bei denen Makrophagen fehlerhaft darauf trainiert sind, körpereigenes, gesundes Gewebe anzugreifen, wie etwa bei Lupus, rheumatoider Arthritis oder Typ-1-Diabetes.

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