Genomische Kartierung von Resistenzmutationen in A. baumannii

Die Bakterien Acinetobacter baumannii (A. baumannii) ist in vielen Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten eine eindringliche Erscheinung, wo mehr als einer von 100 Patienten behandelt werden A. baumannii Infektionen. Diese Bakterienart ist für ihr dynamisches Genom und ihre Fähigkeit, Antibiotikaresistenzen zu entwickeln, bekannt.

„Dies ist ein tödlicher Krankheitserreger, der für seine Resistenz gegen herkömmliche Medikamente berüchtigt ist“, sagte Andrei Osterman, PhD, Professor am Center for Data Science and Artificial Intelligence am Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute und Vizedekan und stellvertretender Dekan für Lehrpläne an der Graduate School of Biomedical Sciences.

Frühere Untersuchungen ergaben, dass ein Drittel der Fälle im Krankenhaus erworben wurden A. baumannii Infektionen in den USA waren resistent gegen ein weit verbreitetes Antibiotikum namens Carbapenem. Bei Patienten, die an diesen schwer behandelbaren Infektionen litten, war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie im Krankenhaus verstarben, länger im Krankenhaus blieben und häufiger in andere Gesundheitseinrichtungen verlegt wurden, als dass sie nach Hause entlassen wurden.

Wissenschaftler von Sanford Burnham Prebys und ihre Mitarbeiter von Roche Pharmaceuticals veröffentlichten ihre Ergebnisse am 29. Oktober 2025 in Antimikrobielle Wirkstoffe und Chemotherapie Demonstration der Verwendung eines experimentellen Evolutionsansatzes zur Kartierung genetischer Mutationen in A. baumannii mit einem von zwei seltenen Antibiotika behandelt.

„Tigecyclin und Colistin gehören zur letzten Verteidigungslinie der Ärzte A. baumannii Infektionen“, sagte Osterman, der leitende und korrespondierende Autor des Manuskripts. „Weil sie in den USA selten eingesetzt werden und die bestehende Resistenz vergleichsweise gering ist, aber zunimmt, was uns dazu veranlasste, zu untersuchen, wie die Bakterien neue Antibiotikaresistenzen erwerben.“

Das Forschungsteam führte seine Experimente mit einem Morbidostat durch, einem Gerät, das es Bakterien ermöglicht, über mehrere Generationen hinweg kontinuierlich zu wachsen, während sie durch eine Antibiotikabehandlung einem allmählich zunehmenden Überlebensdruck ausgesetzt werden. Das Morbidostat wird von einem Computer gesteuert, der das Kulturwachstum überwacht und immer mehr Antibiotika zuführt, solange die Kultur schnell wächst.

„Es funktioniert wie eine Evolutionsmaschine, die die Bedingungen im menschlichen Körper besser nachahmt als andere Methoden“, sagte Osterman.

„In Kombination mit der Genomsequenzierung können wir mit diesem Ansatz unser Ziel erreichen, eine möglichst umfassende Karte aller theoretisch möglichen Mutationen zu erstellen, die eine Resistenz gegen die Medikamente bieten.“

Die Kartierungsbemühungen der Wissenschaftler bestätigten und erweiterten das vorhandene Wissen über die wichtigsten Resistenzmechanismen gegen jede dieser Antibiotikaklassen. Die erste Hauptursache für erworbene Resistenzen gegen Tigecyclin waren Mutationen, die die Art und Weise beeinflussten, wie Bakterien Medikamente isolieren und entfernen, bevor sie Bakterienzellen schädigen. Diese Systeme werden Effluxpumpen genannt.

Dies ist ein gut etablierter Mechanismus der Tigecyclin-Resistenz, und unsere Ergebnisse erweitern das bekannte Spektrum dieser Arten von Resistenz-treibenden Mutationen, die bei beobachtet werden A. baumannii.„

Andrei Osterman, PhD, Professor, Zentrum für Datenwissenschaft und künstliche Intelligenz, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

Der zweite große Resistenzbereich war mit der Entwicklung der Colistin-Resistenz verbunden. Das Team identifizierte Mutationen, die die Aktivität eines Enzyms beeinflussen, das Colistin daran hindern kann, sein beabsichtigtes Ziel, einen Bestandteil der Bakterienzellwand, zu erreichen.

„Sobald wir eine vollständige Karte der meisten möglichen Mutationen haben, die Resistenz hervorrufen, können wir diese Karte mit anderen sequenzierten Genomen vergleichen, um Vorhersagen zu treffen, einschließlich Sequenzen von Patienten, die an Resistenz leiden.“ A. baumannii Infektionen“, sagte Osterman. Mehr als 10.000 Genome verschiedener Isolate von A. baumannii sind für Forscher öffentlich zugänglich und wurden alle in die vergleichende Analyse dieser Studie einbezogen.

Das Forschungsteam betrachtet diese Studie und frühere Forschungen zur Entwicklung von Resistenzen A. baumannii Und andere bakterielle Krankheitserreger als Schritte auf dem Weg zu genombasierten Vorhersagen von Arzneimittelresistenzen und -anfälligkeiten, die in Krankenhäusern und Kliniken eingesetzt werden könnten.

„Ein ernstes Problem entsteht, wenn Patienten durch Versuch und Irrtum behandelt werden und ihnen ein Antibiotikum verabreicht wird, gegen das die Bakterien bereits resistent oder sogar teilweise resistent sind“, sagte Osterman. „Dadurch wird die Resistenz der Bakterien weiter gefördert und man verliert Zeit, die Patienten nicht immer haben.“

„Die Daten, die wir sammeln, würden es Ärzten ermöglichen, einen Sequenzierungstest anzuordnen und ein Antibiotikum zu verschreiben, bei dem die Bakterien am wenigsten resistent sind. Das wäre gut für den einzelnen Patienten und würde uns auf globaler Ebene dabei helfen, die allgemeine Entwicklung der Antibiotikaresistenz zu verlangsamen.“

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