Das Epstein-Barr-Virus (EBV) kann bestimmte Arten von Krebs oder Autoimmunerkrankungen verursachen, aber wie der Körper diese häufige Virusinfektion kontrolliert, ist weitgehend unbekannt. Forscher des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn haben nun genetische und nichtgenetische Faktoren identifiziert, die dem Körper bei der Bekämpfung von EBV helfen. Dazu werteten sie Genomsequenzierungsdaten, die eigentlich zur Charakterisierung des menschlichen Genoms gedacht sind, auf neue Weise aus. Mit der neuen Technik konnten sie die Menge an EBV im Blut abschätzen und Korrelationen in großen Gesundheitsdatensätzen finden – beispielsweise eine erhöhte Viruslast bei Menschen mit HIV-Infektionen, aber auch bei Rauchern. Es gab auch Hinweise auf neue Gene, die eine Schlüsselrolle bei der EBV-Immunität spielen. Ihre Erkenntnisse wurden nun in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht Natur.
Ungefähr 90 bis 95 Prozent der erwachsenen Weltbevölkerung sind mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert. Eine EBV-Infektion ist ein Risikofaktor für verschiedene Krebsarten wie das Hodgkin-Lymphom (HL) und Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose (MS). Nach einer Infektion, die häufig im Kindesalter auftritt, bleibt EBV ein Leben lang in bestimmten weißen Blutkörperchen, den B-Gedächtniszellen, verborgen. In diesen Zellen ist das Virus meist inaktiv und entzieht sich in dieser sogenannten Latenzphase der Abtötung durch das Immunsystem. Das Virus wird spontan, aber auch durch Stress reaktiviert und geht dann in einen aktiven Zustand über. „Trotz seiner hohen Relevanz ist nur sehr wenig darüber bekannt, wie genau das Immunsystem eine lebenslange EBV-Infektion steuert und wie diese zur Entstehung von Krankheiten wie Krebs oder Autoimmunerkrankungen beiträgt. Dies ist größtenteils auf den Mangel an geeigneten Daten zurückzuführen – beispielsweise fehlen in großen bevölkerungsbasierten Studien wie Biobanken direkte Messungen der EBV-Viruslast.“ sagt korrespondierende Autorin Prof. Kerstin Ludwig vom Institut für Humangenetik am UKB, die außerdem Mitglied der ImmunoSenstation3 und der Transdisziplinären Forschungsbereiche (TRA) „Leben und Gesundheit“ & „Modellierung“ an der Universität Bonn ist.
Ein neues Maß zur Schätzung der Viruslast
„Um diese Einschränkungen zu überwinden, haben wir festgestellt, dass die Menge an EBV im menschlichen Blut anhand von Genomsequenzierungsdaten geschätzt werden kann. Genomsequenzierungsdaten werden eigentlich gesammelt, um das menschliche Genom zu charakterisieren – also haben wir sie ein wenig „umfunktioniert““, sagt Erstautor Dr. Axel Schmidt vom Institut für Humangenetik am UKB. Das Forschungsteam untersuchte Genomsequenzen (GS) aus dem Blut von 486.315 Teilnehmern der UK Biobank und 336.123 Teilnehmern des All of Us-Projekts und fand bei 16,2 Prozent bzw. 21,8 Prozent der Personen kurze DNA-Abschnitte, die dem EBV-Genom zugeordnet werden konnten, sogenannte EBV-Reads. „Personen, bei denen solche EBV-Reads nachgewiesen werden, haben im Durchschnitt eine erhöhte EBV-Viruslast. Das konnten wir mit Labortests nachweisen. Da große Biobanken, wie die UK Biobank, Genomsequenzierungsdaten für alle Teilnehmer gesammelt haben, verfügen wir nun über ein Maß, mit dem die EBV-Viruslast großräumig abgeschätzt werden kann“, sagt Schmidt. „Dadurch eröffnen sich völlig neue Möglichkeiten zur Untersuchung der vielen offenen Fragen zum Thema EBV-Immunität.“
Aktives Rauchen fördert die EBV-Viruslast
Zunächst untersuchten die Autoren, welche nicht-genetischen Faktoren die EBV-Viruslast beeinflussen. Sie konnten zeigen, dass die Anzahl der EBV-Werte bei immungeschwächten Personen und auch bei Rauchern erhöht war. Rauchen ist ein Risikofaktor für mehrere EBV-assoziierte Krankheiten, obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen weitgehend unbekannt sind. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass insbesondere aktuelles Rauchen die EBV-Viruslast erhöht. Andere Gruppen haben bereits gezeigt, dass aktuelles Rauchen einen Einfluss auf das angeborene Immunsystem hat. Dies könnte daher ein Hinweis darauf sein, dass diese Interaktion auch bei der EBV-Kontrolle eine Rolle spielt“, sagt Schmidt. Eine weitere interessante Beobachtung war ein Zusammenhang zwischen der Viruslast und der Jahreszeit, in der die Probe entnommen wurde – im Winter wurden durchschnittlich mehr EBV-Sequenzen gefunden, im Sommer weniger.
Neue Kandidatengene für Schlüsselrollen bei der EBV-Immunität
Auf genetischer Ebene fanden die Bonner Forscher einen starken Zusammenhang zwischen der EBV-Viruslast und dem MHC-Locus (Major Histocompatibility Complex). Dieser Abschnitt unseres Genoms enthält Baupläne für spezielle Proteine, die dem Immunsystem dabei helfen, Krankheitserreger wie Viren oder Bakterien zu erkennen, was diesen DNA-Bereich zu einem wichtigen Akteur des Immunsystems macht. Zusätzlich zum MHC-Locus wurden Assoziationen in 27 DNA-Regionen außerhalb des MHC gefunden, die in beiden Biobanken weitgehend konsistent waren. Unter den in diesen Regionen lokalisierten Genen befinden sich einige mit bekannten Funktionen im Immunsystem, die eine plausible Rolle bei der Kontrolle der EBV-Viruslast spielen könnten, aber auch eine Vielzahl neuer Kandidaten. Analysen der genetischen Überlappung mit EBV-assoziierten Erkrankungen führten auch zu neuen Hypothesen über die Mechanismen bei MS und identifizierten neue Krankheiten, für die EBV pathophysiologisch relevant sein könnte, wie beispielsweise Typ-1-Diabetes.
Prof. Ludwig fasst zusammen: „Unsere Ergebnisse dienen als Grundlage für das Verständnis der EBV-Immunität und eröffnen auch Wege für neue mechanistische Studien und Therapieansätze für EBV-assoziierte Erkrankungen. Im weiteren Sinne zeigt unsere Studie, wie Nebenprodukte menschlicher Genomsequenzierungsdaten zur Untersuchung persistierender Virusinfektionen genutzt werden können.“
Beteiligte Institutionen: Neben dem UKB und der Universität Bonn war auch die Universität Tokio in Japan an der Studie beteiligt.
Quellen: