يستخدم فيروس نقص المناعة البشرية RNAs الدائرية للتهرب من المناعة وزيادة التكاثر

يستخدم فيروس نقص المناعة البشرية RNAs الدائرية للتهرب من المناعة وزيادة التكاثر

في اكتشاف رائد، حدد الباحثون في كلية تشارلز إي شميدت للطب بجامعة فلوريدا أتلانتيك آلية لم يسبق لها مثيل تسمح لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1-1 (HIV-1) بالتهرب من دفاعات الجسم الطبيعية واستخدامها للمساعدة في البقاء والتكاثر.

"الفجوة؟" عملية بيولوجية تتضمن RNAs الدائرية (circrnas) التي تشكل "حلقة" أو دائرة في الخلايا - على عكس جزيئات RNA الطبيعية، التي تكون على شكل خط مستقيم. هذا الشكل المبدل يجعل الدوائر أكثر استقرارًا ويسمح لها بالتصرف مثل الإسفنج - حيث تلتقط الرنا الميكروي (miRNAs) وتمنعها من القيام بوظائفها المعتادة، مثل: ب. التحكم في الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقاف تشغيلها.

على الرغم من أن العلماء اكتشفوا سابقًا الآلاف من الحلقات في الخلايا البشرية والحيوانية، إلا أنه تم العثور على عدد صغير فقط في الفيروسات - بشكل رئيسي في فيروسات الحمض النووي الكبيرة مثل فيروسات الهربس، بما في ذلك فيروس الهربس البسيط وفيروس إبشتاين بار. تحتوي هذه الفيروسات على جينومات كبيرة ويمكن أن تظل مخفية في الجسم لسنوات قبل أن تنشط مرة أخرى.

تمثل الدراسة، التي نشرت في مجلة NPJ Viruses، أول دليل تجريبي على أن فيروس نقص المناعة البشرية-1 يولد حلقات متولدة من جينوم متكامل للفيروسات القهقرية، مما يوفر منظورًا جديدًا لبيولوجيا فيروس نقص المناعة البشرية. تكشف هذه النتائج عن طبقة مخفية سابقًا من دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية-1، مما يسلط الضوء على كيفية تحسين الفيروس لاستمراريته وتكاثره وقدرته على تجنب جهاز المناعة. ويشيرون أيضًا إلى استراتيجية جديدة للبقاء على قيد الحياة من الفيروسات، لمنح الباحثين هدفًا جديدًا في الحرب ضد أحد مسببات الأمراض الأكثر مرونة في العالم.

لقد عرفنا أن RNAs الدائرية تظهر في فيروسات DNA مثل Epstein-Barr وفيروس الورم الحليمي البشري، ولكن رؤيتها تنتج بواسطة فيروس RNA مثل فيروس نقص المناعة البشرية-1 هو أمر مثير بشكل لا يصدق. فيروس نقص المناعة البشرية-1 فريد من نوعه، فهو يندمج في الجينوم المضيف ويختطف آلية معالجة الحمض النووي الريبي (RNA) في الخلية، مما يمنحه قدرة نادرة بين فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) على توليد هذه الـ RNA الدائرية المستقرة. "

ماسيمو كابوتي، دكتوراه، مؤلف كبير وأستاذ بقسم العلوم الطبية الحيوية، كلية شميدت للطب

حدد الفريق ما لا يقل عن 15 نوعًا مختلفًا من CIRCRNAs لـHIV-1 وأكد وجودها باستخدام التقنيات الجزيئية المتقدمة وأدوات التسلسل.

وقال كابوتي: "عندما يصيب فيروس نقص المناعة البشرية الجسم، تستجيب خلايا مناعية معينة تسمى خلايا CD4 + T عن طريق زيادة مستويات اثنين من microRNAs-miR-6727-3p وmiR-4722-3p-، والتي من المحتمل أن تساعد في مكافحة الفيروس". "لكن يبدو أن فيروس نقص المناعة البشرية يقاوم عن طريق إنتاج RNAs الدائرية التي تحبس هذه الرناوات الدقيقة. وهذا يضعف الاستجابة المناعية ويساعد الفيروس على إنتاج المزيد من النسخ من نفسه. وهذا يشير إلى أن RNAs الدائرية لفيروس نقص المناعة البشرية تبقي الخلايا المصابة على قيد الحياة وتسمح للفيروس بالبقاء مخفيًا في الجسم لفترات طويلة من الزمن - وهو أحد الأسباب الرئيسية وراء صعوبة عكس فيروس نقص المناعة البشرية."

عادة، توجد بعض miRNAs بمستويات منخفضة، ولكنها تزيد عندما يصاب الشخص بفيروس نقص المناعة البشرية. وللمقاومة، يقوم فيروس نقص المناعة البشرية بتكوين دوائر تمتص هذه الجزيئات الدقيقة وتضعف دفاعات الجسم. وهذا يسمح للفيروس بالتكاثر.

وقال كابوتي: "واحدة من أكثر حلقات فيروس نقص المناعة البشرية شيوعًا، والتي تسمى Circ23، تتضمن أجزاء من الشفرة الوراثية للفيروس لم يفهمها العلماء بشكل كامل من قبل". "لكنها تبدو الآن مهمة في مساعدة الفيروس على البقاء والتكاثر".

تشير النتائج أيضًا إلى أن إنتاج circRNA قد يختلف بين الأفراد وقد يؤثر على الاختلافات في ثبات الفيروس وانتشاره. يمكن أن يكون هذا الاختلاف بسبب كيفية معالجة الخلايا المضيفة للحمض النووي الريبي (RNA) وتوافر البروتينات المرتبطة بالحمض النووي الريبي (RNA) اللازمة لتشكيل الدوائر.

وقال كابوتي: "قد تفسر هذه الاختلافات سبب اختلاف استجابات المرضى، خاصة في الكمون الفيروسي - وهي الحالة التي يتواجد فيها الفيروس ويقاوم الهجوم المناعي والعلاج المضاد للفيروسات القهقرية".

على الرغم من أن التقنيات الحالية تجعل من الصعب قياس CIRCRNAs بدقة، إلا أن الباحثين لاحظوا أن استخدام قطيرة PCR الرقمية يمكن أن يتيح قريبًا القياس الكمي الدقيق لهذه الجزيئات في عينات المرضى.

قال كابوتي: “هذه مجرد البداية”. "نحن نعمل الآن على معرفة كيفية تفاعل RNA الفيروسي الدائري مع الخلايا البشرية. إذا تمكنا من معرفة كيفية منعها، فقد نكون قادرين على منع الفيروس من الاختباء والاقتراب من العلاج."

ويخطط فريق البحث أيضًا لدراسة علاجات جديدة تستخدم جزيئات خاصة تسمى أليغنوكليوتيدات مضادة للحساسية (ASOS) لمنع حلقات فيروس نقص المناعة البشرية. وسوف يختبرون هذا النهج في نماذج العدوى طويلة الأمد وفي خلايا الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية لفهم كيفية مساعدة هذه الحلقات للفيروس على البقاء في الجسم بشكل أفضل.

وقال كابوتي: "تظهر نتائجنا كيف يسيطر فيروس نقص المناعة البشرية على الخلايا البشرية على مستوى مفصل للغاية ويقترح خيارات علاجية جديدة". "نظرًا لأن الـ RNA الدائرية مستقرة ومحددة، فيمكن استخدامها أيضًا كعلامات للعدوى أو كأهداف دوائية جديدة."

المؤلفون المشاركون في الدراسات هم كريستوفر ماور وشون باز، طلاب الدكتوراه في قسم العلوم الطبية الحيوية بجامعة FAU.

مصادر: