ХИВ използва кръгови РНК, за да избегне имунитета и да увеличи репликацията

ХИВ използва кръгови РНК, за да избегне имунитета и да увеличи репликацията

В новаторско откритие, изследователи от Медицинския колеж "Чарлз Е. Шмид" на Флоридския Атлантически университет са идентифицирали невиждан досега механизъм, който позволява на човешкия имунодефицитен вирус тип 1-1 (HIV-1) да избегне естествените защитни сили на тялото и да го използва, за да подпомогне оцеляването и репликацията.

"Пропастта?" Биологичен процес, който включва кръгови РНК (circrnas), които образуват "примка" или кръг в клетките - за разлика от нормалните РНК молекули, които са оформени като права линия. Тази превключена форма прави Circrnas много по-стабилни и им позволява да се държат като гъби - прихващат микроРНК (miRNA) и им пречат да вършат обичайните си задачи, като например: B. контролиране кои гени се включват или изключват.

Въпреки че учените преди това са открили хиляди Circrnas в човешки и животински клетки, само малък брой са открити във вируси - главно в големи ДНК вируси като херпесвируси, включително вируса на херпес симплекс и вируса на Epstein-Barr. Тези вируси имат големи геноми и могат да останат скрити в тялото с години, преди да се активират отново.

Проучването, публикувано в списанието NPJ Viruses, бележи първото експериментално доказателство, че ХИВ-1 генерира Circrnas, генерирани от интегриран ретровирусен геном, предоставяйки нова гледна точка върху биологията на ХИВ. Тези резултати разкриват предишен скрит слой от жизнения цикъл на HIV-1, осветявайки как вирусът подобрява своята устойчивост, репликация и способност да избягва имунната система. Те също така посочват нова стратегия за оцеляване на вируса, която да даде на изследователите нова цел в борбата срещу един от най-издръжливите патогени в света.

Знаем, че кръговите РНК се появяват в ДНК вируси като Epstein-Barr и човешкия папилома вирус, но да ги видим, произведени от РНК вирус като HIV-1, е невероятно вълнуващо. ХИВ-1 е уникален – той се интегрира в генома на гостоприемника и отвлича машината за обработка на РНК на клетката, като му дава рядка способност сред РНК вирусите да генерира тези стабилни кръгови РНК. “

Масимо Капути, д-р, старши автор и професор, Катедра по биомедицински науки, Медицински колеж Шмид

Екипът идентифицира най-малко 15 различни HIV-1 CIRCRNAs и потвърди тяхното присъствие с помощта на усъвършенствани молекулярни техники и инструменти за секвениране.

„Когато ХИВ зарази тялото, определени имунни клетки, наречени CD4+ Т клетки, реагират чрез повишаване на нивата на две микроРНК-miR-6727-3p и miR-4722-3p-, които вероятно помагат в борбата с вируса“, ​​каза Капути. „Но ХИВ изглежда отвръща на удара, като произвежда кръгови РНК, които улавят тези микроРНК. Това отслабва имунния отговор и помага на вируса да направи повече копия от себе си. Това предполага, че кръговите РНК на ХИВ поддържат заразените клетки живи и позволяват на вируса да остане скрит в тялото за дълги периоди от време – една от основните причини, поради които ХИВ е толкова трудно да се обърне.“

Обикновено някои miRNA присъстват в ниски нива, но те се увеличават, когато човек е заразен с ХИВ. За да се пребори, ХИВ създава circrnas, които изсмукват тези miRNAs и отслабват защитните сили на тялото. Това позволява на вируса да се размножава.

„Една от най-разпространените Circrnas на ХИВ, наречена Circ23, включва части от генетичния код на вируса, които учените не са разбрали досега напълно“, каза Капути. „Но сега те изглеждат важни, за да помогнат на вируса да оцелее и да се възпроизведе.“

Резултатите също предполагат, че производството на circRNA може да варира между индивидите и може потенциално да повлияе на разликите в устойчивостта и разпространението на вируса. Тази вариация може да се дължи на начина, по който клетките-гостоприемници обработват РНК и наличието на РНК-свързващи протеини, необходими за образуване на циркни.

„Тези разлики могат да обяснят защо отговорите на пациентите варират, особено във вирусната латентност – състояние, в което вирусът се намира и се съпротивлява както на имунната атака, така и на антиретровирусната терапия“, каза Капути.

Въпреки че настоящите техники затрудняват точното измерване на CIRCRNAs, изследователите отбелязват, че използването на дигитална капкова PCR може скоро да даде възможност за прецизно количествено определяне на тези молекули в проби от пациенти.

„Това е само началото“, каза Капути. "Сега работим, за да разберем как тези вирусни кръгови РНК взаимодействат с човешките клетки. Ако успеем да разберем как да ги блокираме, може да успеем да спрем скриването на вируса и да се доближим до лек."

Изследователският екип също планира да проучи нови лечения, които използват специални молекули, наречени антисенс олигонуклеотиди (ASOS), за да блокират circnas на ХИВ. Те ще тестват този подход в модели на дългосрочна инфекция и в клетки от хора с ХИВ, за да разберат по-добре как тези циркни помагат на вируса да оцелее в тялото.

„Нашите резултати показват как ХИВ поема контрола върху човешките клетки на много подробно ниво и предлага нови възможности за лечение“, каза Капути. "Тъй като кръговите РНК са стабилни и специфични, те могат да се използват и като маркери за инфекция или като нови мишени за лекарства."

Съавтори на проучванията са Кристофър Мауер и Шон Паз, докторанти в катедрата по биомедицински науки на FAU.

източници: