HIV bruger cirkulære RNA'er til at undgå immunitet og øge replikationen

HIV bruger cirkulære RNA'er til at undgå immunitet og øge replikationen

I en banebrydende opdagelse har forskere ved Florida Atlantic University's Charles E. Schmidt College of Medicine identificeret en aldrig før set mekanisme, der gør det muligt for den humane immundefektvirus type 1-1 (HIV-1) at unddrage sig kroppens naturlige forsvar og bruge den til at hjælpe overlevelse og replikation.

"Kløften?" En biologisk proces, der involverer cirkulære RNA'er (circrna'er), der danner en "løkke" eller cirkel i celler - i modsætning til normale RNA-molekyler, som er formet som en lige linje. Denne omskiftede form gør Circrnas meget mere stabile og giver dem mulighed for at opføre sig som svampe - opfanger mikroRNA'er (miRNA'er) og forhindrer dem i at udføre deres sædvanlige job, såsom: B. kontrollere, hvilke gener der tændes eller slukkes.

Selvom videnskabsmænd tidligere har opdaget tusindvis af Circrnas i menneske- og dyreceller, er kun et lille antal blevet fundet i vira - primært i store DNA-vira såsom herpesvirus, herunder herpes simplex-virus og Epstein-Barr-virus. Disse vira har store genomer og kan forblive skjult i kroppen i årevis, før de bliver aktive igen.

Undersøgelsen, offentliggjort i tidsskriftet NPJ Viruses, markerer det første eksperimentelle bevis på, at HIV-1 genererer Circrnas genereret fra et integreret retroviralt genom, hvilket giver et nyt perspektiv på HIV-biologi. Disse resultater afslører et tidligere skjult lag af HIV-1's livscyklus, der belyser, hvordan virussen forbedrer sin persistens, replikation og evne til at unddrage sig immunsystemet. De peger også på en ny virusoverlevende strategi, der skal give forskere et nyt mål i kampen mod en af ​​verdens mest modstandsdygtige patogener.

Vi har vidst, at cirkulære RNA'er optræder i DNA-vira som Epstein-Barr og den humane papillomavirus, men at se dem produceret af en RNA-virus som HIV-1 er utrolig spændende. HIV-1 er unik - det integreres i værtsgenomet og kaprer cellens RNA-behandlingsmaskineri, hvilket giver den en sjælden evne blandt RNA-vira til at generere disse stabile cirkulære RNA'er. “

Massimo Caputi, Ph.D., seniorforfatter og professor, Institut for Biomedicinsk Videnskab, Schmidt College of Medicine

Holdet identificerede mindst 15 forskellige HIV-1 CIRCRNA'er og bekræftede deres tilstedeværelse ved hjælp af avancerede molekylære teknikker og sekventeringsværktøjer.

"Når HIV inficerer kroppen, reagerer visse immunceller kaldet CD4+ T-celler ved at øge niveauet af to mikroRNA'er-miR-6727-3p og miR-4722-3p-, som sandsynligvis hjælper med at bekæmpe virussen," sagde Caputi. "Men HIV ser ud til at kæmpe tilbage ved at producere cirkulære RNA'er, der fanger disse mikroRNA'er. Dette svækker immunresponset og hjælper virussen til at lave flere kopier af sig selv. Dette tyder på, at HIV's cirkulære RNA'er holder inficerede celler i live og tillader virussen at forblive skjult i kroppen i lange perioder - en af ​​hovedårsagerne til, at hiv er så svær at vende."

Normalt er visse miRNA'er til stede i lave niveauer, men de stiger, når en person er inficeret med HIV. For at kæmpe tilbage laver HIV cirrnas, der suger disse miRNA'er op og svækker kroppens forsvar. Dette gør det muligt for virussen at formere sig.

"En af de mest almindelige Circrnas af HIV, kaldet Circ23, inkluderer dele af virussens genetiske kode, som videnskabsmænd ikke tidligere fuldt ud har forstået," sagde Caputi. "Men nu ser de ud til at være vigtige for at hjælpe virussen med at overleve og replikere."

Resultaterne tyder også på, at circRNA-produktion kan variere mellem individer og potentielt kan påvirke forskelle i viral persistens og spredning. Denne variation kan skyldes, hvordan værtsceller behandler RNA og tilgængeligheden af ​​RNA-bindende proteiner, der er nødvendige for at danne circnas.

"Disse forskelle kan forklare, hvorfor patienternes reaktioner varierer, især i viral latens - en tilstand, hvor virussen opholder sig og modstår både immunangreb og antiretroviral terapi," sagde Caputi.

Selvom nuværende teknikker gør det vanskeligt at måle CIRCRNA'er nøjagtigt, bemærker forskerne, at brugen af ​​digital dråbe-PCR snart kunne muliggøre præcis kvantificering af disse molekyler i patientprøver.

"Dette er kun begyndelsen," sagde Caputi. "Vi arbejder nu på at finde ud af, hvordan disse virale cirkulære RNA'er interagerer med menneskelige celler. Hvis vi kan finde ud af, hvordan vi blokerer dem, kan vi muligvis stoppe virussen i at gemme sig og komme tættere på en kur."

Forskerholdet planlægger også at studere nye behandlinger, der bruger specielle molekyler kaldet antisense oligonukleotider (ASOS) til at blokere HIV's circnas. De vil teste denne tilgang i modeller for langvarig infektion og i celler fra mennesker med hiv for bedre at forstå, hvordan disse circnas hjælper virussen med at overleve i kroppen.

"Vores resultater viser, hvordan HIV tager kontrol over menneskelige celler på et meget detaljeret niveau og foreslår nye behandlingsmuligheder," sagde Caputi. "Fordi cirkulære RNA'er er stabile og specifikke, kan de også bruges som infektionsmarkører eller som nye lægemiddelmål."

Medforfattere til studier er Christopher Mauer og Sean Paz, ph.d.-studerende ved FAU Institut for Biomedicinsk Videnskab.

Kilder: