El VIH utiliza ARN circulares para evadir la inmunidad y aumentar la replicación

El VIH utiliza ARN circulares para evadir la inmunidad y aumentar la replicación

En un descubrimiento innovador, investigadores de la Facultad de Medicina Charles E. Schmidt de la Universidad Atlántica de Florida han identificado un mecanismo nunca antes visto que permite que el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1-1 (VIH-1) evada las defensas naturales del cuerpo y lo utilice para ayudar a la supervivencia y la replicación.

¿La “brecha”? Un proceso biológico que involucra ARN circulares (circrnas) que forman un "bucle" o círculo en las células, a diferencia de las moléculas de ARN normales, que tienen forma de línea recta. Esta forma cambiada hace que las Circrnas sean mucho más estables y les permite comportarse como esponjas: captando microARN (miARN) e impidiéndoles realizar sus trabajos habituales, como controlar qué genes se activan o desactivan.

Aunque los científicos han descubierto previamente miles de Cirrnas en células humanas y animales, sólo se ha encontrado un pequeño número en virus, principalmente en virus de ADN de gran tamaño, como los herpesvirus, incluidos el virus del herpes simple y el virus de Epstein-Barr. Estos virus tienen genomas grandes y pueden permanecer ocultos en el cuerpo durante años antes de volver a activarse.

El estudio, publicado en la revista NPJ Viruses, marca la primera evidencia experimental de que el VIH-1 genera circonas generadas a partir de un genoma retroviral integrado, lo que proporciona una nueva perspectiva sobre la biología del VIH. Estos resultados revelan una capa previamente oculta del ciclo de vida del VIH-1, iluminando cómo el virus mejora su persistencia, replicación y capacidad para evadir el sistema inmunológico. También señalan una nueva estrategia de supervivencia de virus para brindar a los investigadores un nuevo objetivo en la lucha contra uno de los patógenos más resistentes del mundo.

Sabemos que los ARN circulares aparecen en virus de ADN como Epstein-Barr y el virus del papiloma humano, pero verlos producidos por un virus de ARN como el VIH-1 es increíblemente emocionante. El VIH-1 es único: se integra en el genoma del huésped y secuestra la maquinaria de procesamiento de ARN de la célula, lo que le otorga una capacidad poco común entre los virus de ARN para generar estos ARN circulares estables. “

Massimo Caputi, Ph.D., autor principal y profesor, Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina Schmidt

El equipo identificó al menos 15 CIRCRNA de VIH-1 diferentes y confirmó su presencia utilizando técnicas moleculares avanzadas y herramientas de secuenciación.

"Cuando el VIH infecta el cuerpo, ciertas células inmunes llamadas células T CD4+ responden aumentando los niveles de dos microARN -miR-6727-3p y miR-4722-3p-, que probablemente ayuden a combatir el virus", dijo Caputi. "Pero el VIH parece contraatacar produciendo ARN circulares que atrapan estos microARN. Esto debilita la respuesta inmune y ayuda al virus a hacer más copias de sí mismo. Esto sugiere que los ARN circulares del VIH mantienen vivas las células infectadas y permiten que el virus permanezca oculto en el cuerpo durante largos períodos de tiempo, una de las principales razones por las que el VIH es tan difícil de revertir".

Normalmente, ciertos miARN están presentes en niveles bajos, pero aumentan cuando una persona está infectada por el VIH. Para defenderse, el VIH produce circones que absorben estos miARN y debilitan las defensas del cuerpo. Esto permite que el virus se multiplique.

"Una de las Circrnas más comunes del VIH, llamada Circ23, incluye partes del código genético del virus que los científicos no habían comprendido completamente hasta ahora", dijo Caputi. "Pero ahora parecen importantes para ayudar al virus a sobrevivir y replicarse".

Los resultados también sugieren que la producción de circRNA puede variar entre individuos y potencialmente influir en las diferencias en la persistencia y propagación viral. Esta variación podría deberse a cómo las células huésped procesan el ARN y a la disponibilidad de proteínas de unión a ARN necesarias para formar circnas.

"Estas diferencias pueden explicar por qué las respuestas de los pacientes varían, particularmente en la latencia viral, un estado en el que el virus reside y resiste tanto el ataque inmunológico como la terapia antirretroviral", dijo Caputi.

Aunque las técnicas actuales dificultan la medición precisa de los CIRCRNA, los investigadores señalan que el uso de la PCR digital en gotas pronto podría permitir la cuantificación precisa de estas moléculas en muestras de pacientes.

"Esto es sólo el comienzo", dijo Caputi. "Ahora estamos trabajando para descubrir cómo estos ARN circulares virales interactúan con las células humanas. Si podemos descubrir cómo bloquearlos, podremos evitar que el virus se oculte y acercarnos a una cura".

El equipo de investigación también planea estudiar nuevos tratamientos que utilicen moléculas especiales llamadas oligonucleótidos antisentido (ASOS) para bloquear las circonas del VIH. Probarán este enfoque en modelos de infección a largo plazo y en células de personas con VIH para comprender mejor cómo estas circonas ayudan al virus a sobrevivir en el cuerpo.

"Nuestros resultados muestran cómo el VIH toma el control de las células humanas a un nivel muy detallado y sugiere nuevas opciones de tratamiento", dijo Caputi. "Debido a que los ARN circulares son estables y específicos, también pueden usarse como marcadores de infección o como nuevos objetivos farmacológicos".

Los coautores de los estudios son Christopher Mauer y Sean Paz, estudiantes de doctorado en el Departamento de Ciencias Biomédicas de la FAU.

Fuentes: