HIV kasutab immuunsuse vältimiseks ja replikatsiooni suurendamiseks ringikujulisi RNA-sid

HIV kasutab immuunsuse vältimiseks ja replikatsiooni suurendamiseks ringikujulisi RNA-sid

Florida Atlandi Ülikooli Charles E. Schmidti Meditsiinikolledži teadlased avastasid murrangulise avastuse käigus seninägematu mehhanismi, mis võimaldab inimese immuunpuudulikkuse viirusel tüüp 1-1 (HIV-1) vältida organismi loomulikku kaitsevõimet ning kasutada seda ellujäämise ja paljunemise soodustamiseks.

"Lõhe?" Bioloogiline protsess, mis hõlmab ringikujulisi RNA-sid (circrnas), mis moodustavad rakkudes "silmuse" või ringi – erinevalt tavalistest RNA molekulidest, mis on sirgjoonelised. See ümberlülitatud vorm muudab Circrnad palju stabiilsemaks ja võimaldab neil käituda nagu käsnad – korjavad üles mikroRNA-d (miRNA-d) ja takistavad neil teha oma tavalisi töid, näiteks: B. kontrollida, millised geenid sisse või välja lülitatakse.

Kuigi teadlased on varem inimeste ja loomade rakkudes avastanud tuhandeid Circrnasid, on viirustest leitud vaid väike arv - peamiselt suurtes DNA viirustes, nagu herpesviirused, sealhulgas herpes simplex viirus ja Epstein-Barri viirus. Nendel viirustel on suured genoomid ja nad võivad kehas aastaid peidus püsida, enne kui need uuesti aktiivseks muutuvad.

Ajakirjas NPJ Viruses avaldatud uuring tähistab esimesi eksperimentaalseid tõendeid selle kohta, et HIV-1 genereerib integreeritud retroviiruse genoomist genereeritud Circrnasid, pakkudes HIV-bioloogiale uut perspektiivi. Need tulemused paljastavad HIV-1 elutsükli varem varjatud kihi, mis näitab, kuidas viirus parandab oma püsivust, replikatsiooni ja võimet immuunsüsteemist kõrvale hiilida. Samuti osutavad nad uudsele viiruse ellujäämise strateegiale, et anda teadlastele uus sihtmärk võitluses ühe maailma kõige vastupidavama patogeeniga.

Oleme teadnud, et tsirkulaarsed RNA-d esinevad DNA-viirustes, nagu Epstein-Barr ja inimese papilloomiviirus, kuid nende nägemine, mida toodab RNA-viirus nagu HIV-1, on uskumatult põnev. HIV-1 on ainulaadne – see integreerub peremeesgenoomi ja kaaperdab raku RNA-töötlusmasinate, andes sellele RNA-viiruste seas haruldase võime neid stabiilseid tsirkulaarseid RNA-sid genereerida. “

Massimo Caputi, Ph.D., Schmidti Meditsiinikolledži biomeditsiiniteaduse osakonna vanemautor ja professor

Töörühm tuvastas vähemalt 15 erinevat HIV-1 CIRCRNA-d ja kinnitas nende olemasolu täiustatud molekulaarsete tehnikate ja sekveneerimisvahendite abil.

"Kui HIV nakatab keha, reageerivad teatud immuunrakud, mida nimetatakse CD4+ T-rakkudeks, suurendades kahe mikroRNA - miR-6727-3p ja miR-4722-3p - taset, mis tõenäoliselt aitavad viirusega võidelda," ütles Caputi. "Kuid näib, et HIV võitleb vastu, tekitades ringikujulisi RNA-sid, mis need mikroRNA-d kinni püüavad. See nõrgestab immuunvastust ja aitab viirusel endast rohkem koopiaid teha. See viitab sellele, et HIV tsirkulaarsed RNA-d hoiavad nakatunud rakud elus ja võimaldavad viirusel pikka aega kehas peidus püsida – see on üks peamisi põhjuseid, miks HIV-i on nii raske tagasi pöörata."

Tavaliselt on teatud miRNA-sid madalal tasemel, kuid need suurenevad, kui inimene on nakatunud HIV-iga. Selle vastu võitlemiseks tekitab HIV tsirkulasid, mis imevad need miRNA-d ja nõrgendavad keha kaitsevõimet. See võimaldab viirusel paljuneda.

"Üks levinumaid HIV-nakkusi, nimega Circ23, sisaldab viiruse geneetilise koodi osi, mida teadlased pole varem täielikult mõistnud," ütles Caputi. "Kuid nüüd tunduvad need olulised, et aidata viirusel ellu jääda ja paljuneda."

Tulemused viitavad ka sellele, et tsircRNA tootmine võib indiviididel erineda ja võib mõjutada viiruse püsivuse ja leviku erinevusi. See varieeruvus võib olla tingitud sellest, kuidas peremeesrakud töötlevad RNA-d ja RNA-d siduvate valkude kättesaadavust, mis on vajalikud tsirkulaasi moodustamiseks.

"Need erinevused võivad seletada, miks patsientide reaktsioonid on erinevad, eriti viiruse latentsusaja osas - olekus, kus viirus elab ja seisab vastu nii immuunrünnakule kui ka retroviirusevastasele ravile," ütles Caputi.

Kuigi praegused tehnikad muudavad CIRCRNA-de täpse mõõtmise keeruliseks, märgivad teadlased, et digitaalse tilga-PCR kasutamine võib peagi võimaldada nende molekulide täpset kvantifitseerimist patsiendi proovides.

"See on alles algus," ütles Caputi. "Praegu töötame selle nimel, et välja selgitada, kuidas need viiruse tsirkulaarsed RNA-d inimrakkudega interakteeruvad. Kui suudame välja mõelda, kuidas neid blokeerida, suudame ehk peatada viiruse peitumise ja jõuda ravile lähemale."

Uurimisrühm kavatseb uurida ka uusi ravimeetodeid, mis kasutavad HIVi tsirkulaasi blokeerimiseks spetsiaalseid molekule, mida nimetatakse antisenss-oligonukleotiidideks (ASOS). Nad katsetavad seda lähenemisviisi pikaajalise infektsiooni mudelites ja HIV-nakkusega inimeste rakkudes, et paremini mõista, kuidas need tsirkulatsioonid aitavad viirusel kehas ellu jääda.

"Meie tulemused näitavad, kuidas HIV võtab väga üksikasjalikult kontrolli inimrakkude üle ja pakub uusi ravivõimalusi," ütles Caputi. "Kuna ringikujulised RNA-d on stabiilsed ja spetsiifilised, saab neid kasutada ka infektsioonimarkeritena või uute ravimite sihtmärkidena."

Uuringute kaasautorid on FAU biomeditsiiniteaduse osakonna doktorandid Christopher Mauer ja Sean Paz.

Allikad: