HIV käyttää pyöreitä RNA:ita välttääkseen immuniteetin ja lisätäkseen replikaatiota

HIV käyttää pyöreitä RNA:ita välttääkseen immuniteetin ja lisätäkseen replikaatiota

Uraauurtavassa löydössä Florida Atlantic Universityn Charles E. Schmidt College of Medicine -yliopiston tutkijat ovat tunnistaneet ennennäkemättömän mekanismin, jonka avulla ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1-1 (HIV-1) voi kiertää elimistön luonnollisen suojan ja käyttää sitä eloonjäämisen ja lisääntymisen edistämiseen.

"Aukko?" Biologinen prosessi, johon liittyy pyöreitä RNA:ita (circrnas), jotka muodostavat "silmukan" tai ympyrän soluissa - toisin kuin normaalit RNA-molekyylejä, jotka on muotoiltu suoraksi viivaksi. Tämä vaihdettu muoto tekee Circrnoista paljon vakaampia ja mahdollistaa niiden käyttäytymisen kuin sienet - poimimaan mikroRNA:ita (miRNA:ita) ja estämään heitä suorittamasta tavallisia työtehtäviään, kuten: B. valvoa, mitkä geenit kytketään päälle tai pois päältä.

Vaikka tutkijat ovat aiemmin löytäneet tuhansia Circrnoja ihmisen ja eläinten soluista, vain pieni määrä on löydetty viruksista - pääasiassa suurista DNA-viruksista, kuten herpesviruksista, mukaan lukien herpes simplex -virus ja Epstein-Barr-virus. Näillä viruksilla on suuret genomit ja ne voivat pysyä piilossa kehossa vuosia ennen kuin ne aktivoituvat uudelleen.

NPJ Viruses -lehdessä julkaistu tutkimus on ensimmäinen kokeellinen todiste siitä, että HIV-1 tuottaa Circrnas-soluja, jotka on generoitu integroidusta retrovirusgenomista, mikä tarjoaa uuden näkökulman HIV-biologiaan. Nämä tulokset paljastavat aiemmin piilotetun kerroksen HIV-1:n elinkaaresta ja valaisevat, kuinka virus parantaa pysyvyyttään, replikaatiotaan ja kykyään kiertää immuunijärjestelmää. He viittaavat myös uuteen viruksen selviytymisstrategiaan, joka antaa tutkijoille uuden kohteen taistelussa yhtä maailman kestävimmistä taudinaiheuttajista.

Olemme tienneet, että pyöreitä RNA:ita esiintyy DNA-viruksissa, kuten Epstein-Barr- ja ihmisen papilloomaviruksessa, mutta niiden näkeminen RNA-viruksen, kuten HIV-1:n, tuottaman on uskomattoman jännittävää. HIV-1 on ainutlaatuinen – se integroituu isäntägenomiin ja kaappaa solun RNA:n prosessointikoneiston, mikä antaa sille RNA-virusten joukossa harvinaisen kyvyn tuottaa näitä stabiileja pyöreitä RNA:ita. "

Massimo Caputi, Ph.D., vanhempi kirjailija ja professori, biolääketieteen laitos, Schmidt College of Medicine

Tiimi tunnisti ainakin 15 erilaista HIV-1 CIRCRNA:ta ja vahvisti niiden läsnäolon käyttämällä kehittyneitä molekyylitekniikoita ja sekvensointityökaluja.

"Kun HIV infektoi kehon, tietyt immuunisolut, joita kutsutaan CD4+ T-soluiksi, reagoivat lisäämällä kahden mikroRNA:n - miR-6727-3p ja miR-4722-3p - tasoja, jotka todennäköisesti auttavat torjumaan virusta", Caputi sanoi. "Mutta HIV näyttää taistelevan takaisin tuottamalla pyöreitä RNA:ita, jotka vangitsevat nämä mikroRNA:t. Tämä heikentää immuunivastetta ja auttaa virusta tekemään enemmän kopioita itsestään. Tämä viittaa siihen, että HIV:n pyöreät RNA:t pitävät tartunnan saaneet solut elossa ja antavat viruksen pysyä piilossa elimistössä pitkiä aikoja - yksi tärkeimmistä syistä, miksi HIV on niin vaikea kääntää takaisin."

Normaalisti tiettyjä miRNA:ita on läsnä alhaisina määrinä, mutta ne lisääntyvät, kun henkilö on HIV-tartunnan saanut. Taistellakseen takaisin HIV tekee circrnoja, jotka imevät nämä miRNA:t ja heikentävät kehon puolustuskykyä. Tämä mahdollistaa viruksen lisääntymisen.

"Yksi yleisimmistä HIV:n Circrnoista, nimeltään Circ23, sisältää osia viruksen geneettisestä koodista, joita tutkijat eivät ole aiemmin täysin ymmärtäneet", Caputi sanoi. "Mutta nyt ne näyttävät tärkeiltä viruksen selviytymisessä ja lisääntymisessä."

Tulokset viittaavat myös siihen, että sircRNA:n tuotanto voi vaihdella yksilöiden välillä ja se voi mahdollisesti vaikuttaa eroihin viruksen pysyvyyden ja leviämisen välillä. Tämä vaihtelu voi johtua siitä, kuinka isäntäsolut prosessoivat RNA:ta, ja RNA:ta sitovien proteiinien saatavuudesta, joita tarvitaan circnas-muodostukseen.

"Nämä erot voivat selittää, miksi potilaiden vasteet vaihtelevat, erityisesti viruksen latenssissa - tilassa, jossa virus asuu ja vastustaa sekä immuunihyökkäystä että antiretroviraalista hoitoa", Caputi sanoi.

Vaikka nykyiset tekniikat vaikeuttavat CIRCRNA:iden tarkkaa mittaamista, tutkijat huomauttavat, että digitaalisen pisara-PCR:n käyttö voisi pian mahdollistaa näiden molekyylien tarkan kvantifioinnin potilasnäytteissä.

"Tämä on vasta alkua", Caputi sanoi. "Työskentelemme nyt selvittääksemme, kuinka nämä viruksen pyöreät RNA:t ovat vuorovaikutuksessa ihmissolujen kanssa. Jos voimme selvittää, kuinka estää ne, voimme ehkä estää viruksen piiloutumisen ja päästä lähemmäksi parannuskeinoa."

Tutkimusryhmä aikoo myös tutkia uusia hoitomuotoja, joissa käytetään erityisiä molekyylejä, joita kutsutaan antisense-oligonukleotideiksi (ASOS), estämään HIV:n circnas. He testaavat tätä lähestymistapaa pitkäaikaisen infektion malleissa ja HIV-tartunnan saaneiden ihmisten soluissa ymmärtääkseen paremmin, kuinka nämä sirknat auttavat virusta selviytymään kehossa.

"Tuloksemme osoittavat, kuinka HIV hallitsee ihmissoluja erittäin yksityiskohtaisesti ja ehdottaa uusia hoitovaihtoehtoja", Caputi sanoi. "Koska pyöreät RNA:t ovat vakaita ja spesifisiä, niitä voidaan käyttää myös infektiomarkkereina tai uusina lääkekohteina."

Tutkimusten mukana kirjoittajat ovat FAU:n biolääketieteen laitoksen tohtoriopiskelijat Christopher Mauer ja Sean Paz.

Lähteet: