Le VIH utilise des ARN circulaires pour échapper à l’immunité et augmenter la réplication

Le VIH utilise des ARN circulaires pour échapper à l’immunité et augmenter la réplication

Dans une découverte révolutionnaire, des chercheurs de la faculté de médecine Charles E. Schmidt de la Florida Atlantic University ont identifié un mécanisme jamais vu auparavant qui permet au virus de l'immunodéficience humaine de type 1-1 (VIH-1) d'échapper aux défenses naturelles de l'organisme et de l'utiliser pour faciliter la survie et la réplication.

Le « écart ? » Processus biologique qui implique des ARN circulaires (circrnas) qui forment une « boucle » ou un cercle dans les cellules, par opposition aux molécules d'ARN normales, qui ont la forme d'une ligne droite. Cette forme commutée rend les Circrnas beaucoup plus stables et leur permet de se comporter comme des éponges - captant les microARN (miARN) et les empêchant d'effectuer leur travail habituel, comme : B. contrôler quels gènes sont activés ou désactivés.

Bien que les scientifiques aient déjà découvert des milliers de Circrnas dans des cellules humaines et animales, seul un petit nombre a été trouvé dans des virus, principalement dans de gros virus à ADN tels que les virus de l'herpès, notamment le virus de l'herpès simplex et le virus d'Epstein-Barr. Ces virus ont un génome volumineux et peuvent rester cachés dans l’organisme pendant des années avant de redevenir actifs.

L'étude, publiée dans la revue NPJ Viruses, marque la première preuve expérimentale que le VIH-1 génère des Circrnas générés à partir d'un génome rétroviral intégré, offrant ainsi une nouvelle perspective sur la biologie du VIH. Ces résultats révèlent une couche auparavant cachée du cycle de vie du VIH-1, éclairant la manière dont le virus améliore sa persistance, sa réplication et sa capacité à échapper au système immunitaire. Ils soulignent également une nouvelle stratégie de survie du virus qui donnerait aux chercheurs une nouvelle cible dans la lutte contre l'un des agents pathogènes les plus résistants au monde.

Nous savons que des ARN circulaires apparaissent dans les virus à ADN comme Epstein-Barr et le virus du papillome humain, mais les voir produits par un virus à ARN comme le VIH-1 est incroyablement excitant. Le VIH-1 est unique : il s'intègre dans le génome de l'hôte et détourne la machinerie de traitement de l'ARN de la cellule, lui conférant une capacité rare parmi les virus à ARN à générer ces ARN circulaires stables. "

Massimo Caputi, Ph.D., auteur principal et professeur, Département des sciences biomédicales, Schmidt College of Medicine

L’équipe a identifié au moins 15 CIRCRNA VIH-1 différents et a confirmé leur présence à l’aide de techniques moléculaires avancées et d’outils de séquençage.

"Lorsque le VIH infecte le corps, certaines cellules immunitaires appelées cellules T CD4+ réagissent en augmentant les niveaux de deux microARN - miR-6727-3p et miR-4722-3p-, qui aident probablement à combattre le virus", a déclaré Caputi. "Mais le VIH semble riposter en produisant des ARN circulaires qui piègent ces microARN. Cela affaiblit la réponse immunitaire et aide le virus à faire davantage de copies de lui-même. Cela suggère que les ARN circulaires du VIH maintiennent les cellules infectées en vie et permettent au virus de rester caché dans le corps pendant de longues périodes - l'une des principales raisons pour lesquelles le VIH est si difficile à inverser."

Normalement, certains miARN sont présents à de faibles niveaux, mais ils augmentent lorsqu’une personne est infectée par le VIH. Pour riposter, le VIH crée des cercles qui aspirent ces miARN et affaiblissent les défenses de l'organisme. Cela permet au virus de se multiplier.

"L'une des Circrnas du VIH les plus courantes, appelée Circ23, comprend des parties du code génétique du virus que les scientifiques n'avaient pas encore complètement comprises", a déclaré Caputi. « Mais maintenant, ils semblent importants pour aider le virus à survivre et à se répliquer. »

Les résultats suggèrent également que la production de circRNA peut varier entre les individus et peut potentiellement influencer les différences dans la persistance et la propagation du virus. Cette variation pourrait être due à la manière dont les cellules hôtes traitent l’ARN et à la disponibilité des protéines de liaison à l’ARN nécessaires à la formation des circnas.

"Ces différences peuvent expliquer pourquoi les réponses des patients varient, en particulier en ce qui concerne la latence virale - un état dans lequel le virus réside et résiste à la fois aux attaques immunitaires et au traitement antirétroviral", a déclaré Caputi.

Bien que les techniques actuelles rendent difficile la mesure précise des CIRCRNA, les chercheurs notent que l’utilisation de la PCR numérique par gouttelettes pourrait bientôt permettre une quantification précise de ces molécules dans les échantillons de patients.

"Ce n'est que le début", a déclaré Caputi. "Nous travaillons actuellement à comprendre comment ces ARN circulaires viraux interagissent avec les cellules humaines. Si nous parvenons à comprendre comment les bloquer, nous pourrons peut-être empêcher le virus de se cacher et nous rapprocher d'un remède."

L'équipe de recherche prévoit également d'étudier de nouveaux traitements utilisant des molécules spéciales appelées oligonucléotides antisens (ASOS) pour bloquer la circulation du VIH. Ils testeront cette approche sur des modèles d’infection à long terme et sur des cellules de personnes séropositives pour mieux comprendre comment ces circulations aident le virus à survivre dans l’organisme.

"Nos résultats montrent comment le VIH prend le contrôle des cellules humaines à un niveau très détaillé et suggèrent de nouvelles options de traitement", a déclaré Caputi. « Parce que les ARN circulaires sont stables et spécifiques, ils peuvent également être utilisés comme marqueurs d’infection ou comme nouvelles cibles de médicaments. »

Les co-auteurs des études sont Christopher Mauer et Sean Paz, doctorants au Département des sciences biomédicales de la FAU.

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